Genetic Control of Retrotransposon Mobilization in the Mouse Germline

小鼠种系中逆转录转座子动员的遗传控制

• 批准号: 10447056
• 负责人: Peijing Jeremy Wang
• 金额: $ 33.04万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2012-05-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10447056
• 关键词: Binding; Binding Proteins; Biogenesis; C-terminal; Cells; Congenital Abnormality; DNA; DNA Methylation; DNA Transposable Elements; Development; Disease; Endogenous Retroviruses; Ethylnitrosourea; Etiology; Evolution; Fertility; Frequencies; Funding; Future; Gene Expression; Gene Silencing; Generations; Genes; Genetic; Genetic Diseases; Genetic Transcription; Genome; Genome Stability; Genomics; Germ Cells; Health; Homologous Gene; Human Genetics; In Vitro; Infertility; Insertional Mutagenesis; Integration Host Factors; Junk DNA; Knockout Mice; Laboratories; Lead; Male Infertility; Male Sterility; Mediating; Meiosis; Methodology; Missense Mutation; Molecular; Mus; Mutagenesis; Mutation; N-terminal; Neoplasm Metastasis; Nuclear Import; Organism; Outcome; Paste substance; Pathway interactions; Play; Pregnancy loss; Production; Proliferating; Publishing; RNA Helicase; Repetitive Sequence; Reporter; Reproduction; Retrotransposition; Retrotransposon; Reverse Transcription; Ribonucleoproteins; Role; Short Interspersed Nucleotide Elements; Spermatogenesis; System; Testing; Testis; Time; Transcript; Transgenes; Untranslated RNA; Up-Regulation; arms race; base; blocking factor; gene function; genome integrity; human disease; in vivo; innovation; insight; mammalian genome; mouse genome; mouse model; mutant; novel; particle; piRNA; preservation; prevent; response

Project Summary  Retrotransposons, mainly LINEs, SINEs, and endogenous retroviruses, occupy 40% of the mammalian  genome. Retrotransposons have an enormous capacity to metastasize throughout the genome using a “copy  and paste” mechanism involving reverse transcription. While retrotransposons play an important role in  genome evolution, their mobilization can be detrimental to genome integrity. Indeed, more than 60 human  genetic diseases are caused by transposon insertion. Retrotransposons exploit the host cellular machinery to  proliferate. In response, the host has evolved multiple mechanisms to suppress retrotransposons to protect  genome integrity, particularly within the germline. The piRNA pathway is a major evolutionarily conserved small  non-­coding RNA-­based silencing mechanism for retrotransposons in germ cells. In the previous funding period,  we demonstrated that MOV10L1, a germ cell-­specific RNA helicase, is a master regulator of biogenesis of all  piRNAs in mouse. MOV10L1 interacts with all Piwi proteins and binds to piRNA precursors to initiate piRNA  biogenesis. Deficiency of Mov10l1 leads to upregulation of retrotransposons, a block in meiosis, and male  sterility. Upregulation of retrotransposon transcripts does not necessarily lead to a proportionate increase in  new retrotransposition, suggesting that additional host factors block retrotransposition. While previous studies  have made tremendous progress delineating mechanisms responsible for transcriptional and post-­ transcriptional silencing of retrotransposons, host restriction factors that prevent genomic integration of  retrotransposons in vivo have not yet been identified. Using our unique mouse models, we plan to 1)  investigate the molecular mechanism underlying the essential role of MOV10L1 in piRNA biogenesis during  spermatogenesis;; 2) elucidate the critical role of a host restriction factor in inhibition of retrotransposition in the  mouse germline;; 3) interrogate the multi-­generational impact of retrotransposon-­driven genome expansion on  genome stability, reproduction, and diseases. Completion of this project will have strong impacts on our  understanding of retrotransposon silencing, genome expansion, and etiology of human diseases including  male infertility, pregnancy loss, and birth defects.

项目摘要 逆转录转座子，主要是LINE、西内斯和内源性逆转录病毒，在哺乳动物中占40%， 逆转录转座子具有巨大的能力，利用“拷贝”转移到整个基因组中。 逆转录转座子在转录调控中发挥重要作用， 在基因组进化中，它们的移动可能对基因组的完整性有害。事实上，超过60个人类 转座子插入引起遗传疾病。反转录转座子利用宿主细胞机制， 作为回应，宿主进化出多种机制来抑制反转录转座子，以保护 皮尔纳途径是一种主要的进化上保守的小分子途径， 生殖细胞中逆转录转座子的基于非编码RNA的沉默机制。在上一个资助期， 我们证明了MOV 10 L1，一种生殖细胞特异性RNA解旋酶，是所有生殖细胞生物发生的主要调节因子， MOV 10 L1与所有Piwi蛋白相互作用，并结合皮尔纳前体以启动皮尔纳 Mov 10 l1的缺乏导致反转录转座子的上调，这是减数分裂的阻滞， 反转录转座子转录物的上调不一定导致不育的成比例增加。 新的逆转录转座，表明额外的宿主因素阻止逆转录转座。 已经在描述转录和转录后调控机制方面取得了巨大进展， 逆转录转座子的转录沉默，阻止基因组整合的宿主限制因子， 体内的反转录转座子尚未被鉴定。使用我们独特的小鼠模型，我们计划1） 研究MOV 10 L1在皮尔纳生物合成中的重要作用的分子机制， 精子发生; 102）阐明宿主限制因子在抑制逆转录转座中的关键作用， 小鼠生殖系; 103）询问逆转录转座子-β-内酰胺酶驱动的基因组扩增对小鼠生殖系的多代影响， 基因组稳定性，繁殖和疾病。该项目的完成将对我们的 了解反转录转座子沉默，基因组扩增和人类疾病的病因学，包括 男性不育、流产和出生缺陷。