Cerebellar determinants of flexible and social behavior on rapid time scales in autism model mice.

点击翻译按钮获取中文摘要

Project  Summary    Flexible behavior is central to virtually all cognitive and social abilities. Recent technical advances have opened an  unprecedented opportunity to comprehensively dissect the neural circuit mechanisms of this ability across multiple  brain areas in freely behaving animals. This proposal focuses on the cerebellum, a structure that is a major site of  pathology in autism spectrum disorder. Damage to the cerebellum at birth leads to a 36­fold increase in the risk of  autism,  and  this  region  is  also  a  principal  site  for  co­expression  of  autism  risk  genes.  Thus  cerebellar  development  may  act  as  an  intermediate  mechanistic  step  in  transducing  inherited  autism  risk  into  neurodevelopmental  phenotypes.  In  this  project,  a  multidisciplinary  team  of  leading  experts  proposes  to  investigate  the  neural  basis  of  this  disorder  using  advanced  technologies,  including  unbiased  automatic  classification  of  behavior,  large­scale  cellular­resolution imaging in behaving rodents, mouse genetic models for  autism, and manipulation of neural activity in specific cerebellar areas and cell types. In genetic mouse models of  autism,  the  researchers  will  identify  modes  of  behavior  based  on  physical  poses,  and  relate  these  modes  to  classical  behavioral  tests,  such  as  eyeblink  conditioning,  and  to cerebellar circuit dysfunction. In adult wild­type  and autism model mice, the researchers will use optogenetic methods to perturb specific cerebellar lobules while  quantifying  the  effects  on  behavioral  dynamics  and  learning.  In  juvenile  model  mice,  the  researchers  will  use  chemogenetic methods to identify long­lasting patterns of behavioral disruption and relate these patterns across  behaviors to build a quantitative map of these perturbations. In addition, they will use in vivo dendritic imaging to  evaluate the influences of cerebellar perturbation on neocortical neuron structure. All of these results will inform  modeling  of  cerebellar­neocortical  interactions  to  better  understand how these differently wired regions interact  during learning and development. The long­term goal of this project is to arrive at a chain of explanation, centered  on  principles  of  convergent  neuroscience,  to  understand  causal mechanisms of neurodevelopmental disorders.  This  project  will  join  genetics  with  circuit  function,  local  cerebellar  anatomy  with  behavioral  outcomes,  and  classical  behavioral  tests  with  modern  unbiased  methods.  This project is expected to produce an accurate and  detailed  understanding  of  cerebellar  contributions  to  normal  and  aberrant  neurodevelopment.  In  addition,  the  proposed research will enable researchers to generate and test a variety of hypotheses about the neural basis of  flexible  behavior.  Taken  together,  these  achievements  will  represent  a  crucial  step  toward  a  mechanistic  understanding  of  how the brain develops its complex ability to respond flexibly to the environment, from birth to  adulthood.