Cerebellar determinants of flexible and social behavior on rapid time scales in autism model mice.

项目摘要 灵活的行为是几乎所有认知和社交能力的核心。最近的技术进步已经打开了一个 这是一个前所未有的机会，可以在多个领域全面剖析这种能力的神经回路机制。 自由行为动物的大脑区域。这项建议的重点是小脑，一个结构，是一个主要的网站， 自闭症谱系障碍的病理学出生时小脑受损会导致患上自闭症的风险增加36倍。 该区域也是自闭症风险基因共同表达的主要位点。 因此小脑 发育可能是将遗传性自闭症风险转换为 神经发育表型 在这个项目中，一个由主要专家组成的多学科小组建议， 使用先进的技术调查这种疾病的神经基础，包括无偏自动 行为分类，行为啮齿动物的大规模细胞图像分辨率成像， 自闭症，以及操纵特定小脑区域和细胞类型的神经活动。在遗传小鼠模型中， 研究人员将根据身体姿势识别行为模式，并将这些模式与 经典的行为测试，如眨眼条件反射，以及小脑回路功能障碍。在成年野生型 和自闭症模型小鼠，研究人员将使用光遗传学方法干扰特定的小脑小叶， 量化对行为动力学和学习的影响。 在幼年小鼠模型中，研究人员将使用 化学遗传学方法，以确定长期持续的行为中断模式，并将这些模式与 行为来建立这些扰动的定量图。此外，他们将使用体内树突状成像， 评价小脑微扰对新皮层神经元结构的影响。所有这些结果将告知 小脑神经新皮质相互作用的建模，以更好地了解这些不同的有线区域如何相互作用 在学习和发展过程中。这个项目的长期目标是达成一个解释链， 在会聚神经科学的原则，了解神经发育障碍的因果机制。 该项目将把遗传学与电路功能，局部小脑解剖与行为结果， 经典的行为测试与现代无偏的方法。 该项目预计将产生一个准确的， 详细了解小脑对正常和异常神经发育的贡献。 此外该 拟议的研究将使研究人员能够产生和测试各种假设的神经基础， 灵活的行为 总的来说，这些成就将代表着朝着机械化的方向迈出了关键的一步。 了解大脑如何发展其复杂的能力，灵活地应对环境，从出生到 成年

Project  Summary    Flexible behavior is central to virtually all cognitive and social abilities. Recent technical advances have opened an  unprecedented opportunity to comprehensively dissect the neural circuit mechanisms of this ability across multiple  brain areas in freely behaving animals. This proposal focuses on the cerebellum, a structure that is a major site of  pathology in autism spectrum disorder. Damage to the cerebellum at birth leads to a 36­fold increase in the risk of  autism,  and  this  region  is  also  a  principal  site  for  co­expression  of  autism  risk  genes.  Thus  cerebellar  development  may  act  as  an  intermediate  mechanistic  step  in  transducing  inherited  autism  risk  into  neurodevelopmental  phenotypes.  In  this  project,  a  multidisciplinary  team  of  leading  experts  proposes  to  investigate  the  neural  basis  of  this  disorder  using  advanced  technologies,  including  unbiased  automatic  classification  of  behavior,  large­scale  cellular­resolution imaging in behaving rodents, mouse genetic models for  autism, and manipulation of neural activity in specific cerebellar areas and cell types. In genetic mouse models of  autism,  the  researchers  will  identify  modes  of  behavior  based  on  physical  poses,  and  relate  these  modes  to  classical  behavioral  tests,  such  as  eyeblink  conditioning,  and  to cerebellar circuit dysfunction. In adult wild­type  and autism model mice, the researchers will use optogenetic methods to perturb specific cerebellar lobules while  quantifying  the  effects  on  behavioral  dynamics  and  learning.  In  juvenile  model  mice,  the  researchers  will  use  chemogenetic methods to identify long­lasting patterns of behavioral disruption and relate these patterns across  behaviors to build a quantitative map of these perturbations. In addition, they will use in vivo dendritic imaging to  evaluate the influences of cerebellar perturbation on neocortical neuron structure. All of these results will inform  modeling  of  cerebellar­neocortical  interactions  to  better  understand how these differently wired regions interact  during learning and development. The long­term goal of this project is to arrive at a chain of explanation, centered  on  principles  of  convergent  neuroscience,  to  understand  causal mechanisms of neurodevelopmental disorders.  This  project  will  join  genetics  with  circuit  function,  local  cerebellar  anatomy  with  behavioral  outcomes,  and  classical  behavioral  tests  with  modern  unbiased  methods.  This project is expected to produce an accurate and  detailed  understanding  of  cerebellar  contributions  to  normal  and  aberrant  neurodevelopment.  In  addition,  the  proposed research will enable researchers to generate and test a variety of hypotheses about the neural basis of  flexible  behavior.  Taken  together,  these  achievements  will  represent  a  crucial  step  toward  a  mechanistic  understanding  of  how the brain develops its complex ability to respond flexibly to the environment, from birth to  adulthood.