Selective histone deacetylase inhibition with entinostat to enhance the anti-tumor immune response to immune checkpoint inhibition in urothelial cancer

使用恩替司他选择性组蛋白脱乙酰酶抑制可增强尿路上皮癌中免疫检查点抑制的抗肿瘤免疫反应

基本信息

  • 批准号:
    10378718
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract: The systemic treatment of urothelial cancer (UC) has advanced over the last several years to include the use of immune checkpoint inhibitors for the treatment of metastatic disease. While helpful in many cases, the majority of patients do not respond to immune checkpoint inhibitor treatment. These patients’ tumors have or acquire the ability to suppress an active immune response despite immune checkpoint inhibition. Therefore, it is critical to develop agents that can modulate the anti-tumor immune response toward a less suppressive microenvironment and can combine with immune checkpoint inhibitors for more effective treatment. Entinostat is a selective class I histone deacetylase (HDAC) inhibitor that leads to histone hyperacetylation, chromatin remodeling, and gene expression alterations. We have preliminary data that entinostat can increase immune gene signature expression, alter predicted neoantigen expression, and synergize with immune checkpoint inhibition in murine models of UC. Based on these findings, a study evaluating the ability of entinostat to promote an anti-tumor immune response in human UC tissues is warranted. Specifically, this proposal will use a window of opportunity study of entinostat in patients with muscle-invasive UC to test the hypothesis that entinostat can augment the antigen-driven immune response induced by immune checkpoint inhibition alone. This hypothesis will be tested through characterization of immune gene expression, tumor neoantigens, and T cell receptor repertoires in patients treated with entinostat plus pembrolizumab compared to patients treated with pembrolizumab alone and compared to untreated patients. The research strategy proposed herein will simultaneously evaluate entinostat as a promising new agent in development for UC and fulfill my short-germ career goal of strengthening my scientific training in immunogenomic research methods. After completion of this proposal, I will be well positioned for research independence to achieve my long-term career goal to become a leader in genitourinary oncology with a focus on mechanism-based translational studies of novel combinations using epigenetic and immunomodulatory agents in combination with immunotherapy.
摘要: 尿路上皮癌(UC)的系统治疗在过去几年中取得了进展,包括使用 用于治疗转移性疾病的免疫检查点抑制剂。虽然在许多情况下很有帮助,但 大多数患者对免疫检查点抑制剂治疗没有反应。这些患者的肿瘤有或 获得抑制主动免疫反应的能力,尽管免疫检查点受到抑制。因此,它 对于开发能够将抗肿瘤免疫反应调节到不那么抑制的药物是至关重要的 微环境,并可与免疫检查点抑制剂结合,以实现更有效的治疗。内抑素 是一种选择性的I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制物,可导致组蛋白过度乙酰化,染色质 重塑和基因表达改变。我们有初步数据表明内抑素可以增强免疫力 基因签名表达,改变预测的新抗原表达,并与免疫检查点协同 结肠炎小鼠模型的抑制作用。基于这些发现,一项评估内抑素能力的研究 在人体UC组织中促进抗肿瘤免疫反应是有必要的。具体地说,这项提案将使用 内抑素在肌肉侵袭性UC患者中应用的机会窗研究以检验以下假设 内抑素能增强单独免疫检查点抑制所诱导的抗原驱动的免疫反应。 这一假说将通过免疫基因表达、肿瘤新抗原和T细胞的特征来检验。 恩替比妥联合培溴利珠单抗治疗的患者与治疗患者的细胞受体谱比较 单独使用培溴利珠单抗,并与未经治疗的患者进行比较。本文提出的研究策略将 同时评价恩替诺斯特作为UC开发中的有前景的新药,并完成我的简短声明 职业目标是加强我在免疫基因组研究方法方面的科学培训。在完成后 这项建议,我将很好地定位于研究独立,以实现我长期的职业目标 成为泌尿生殖系统肿瘤学领域的领导者,专注于基于机制的小说翻译研究 使用表观遗传剂和免疫调节剂与免疫疗法相结合。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Prognostic Value of Histologic Subtype and Treatment Modality for T1a Kidney Cancers.
  • DOI:
    10.3233/kca-190072
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Siev M;Renson A;Tan HJ;Rose TL;Kang SK;Huang WC;Bjurlin MA
  • 通讯作者:
    Bjurlin MA
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Tracy L Rose其他文献

Phase 2 trial of tremelimumab in patients with metastatic urothelial cancer previously treated with programmed death 1/programmed death ligand 1 blockade
Tremelimumab 在先前接受过程序性死亡 1/程序性死亡配体 1 阻断治疗的转移性尿路上皮癌患者中的 2 期试验
  • DOI:
    10.1002/cncr.35179
  • 发表时间:
    2024
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.2
  • 作者:
    Eric J Miller;Tracy L Rose;Benjamin L. Maughan;Matthew I. Milowsky;M. Bilen;B. Carthon;Xin Gao;Suthee Rapisuwon;Qianqian Zhao;Menggang Yu;Neeraj Agarwal;M. Galsky
  • 通讯作者:
    M. Galsky

Tracy L Rose的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Tracy L Rose', 18)}}的其他基金

Selective histone deacetylase inhibition with entinostat to enhance the anti-tumor immune response to immune checkpoint inhibition in urothelial cancer
使用恩替司他选择性组蛋白脱乙酰酶抑制可增强尿路上皮癌中免疫检查点抑制的抗肿瘤免疫反应
  • 批准号:
    10132271
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:

相似国自然基金

Neo-antigens暴露对肾移植术后体液性排斥反应的影响及其机制研究
  • 批准号:
    2022J011295
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
结核分枝杆菌持续感染期抗原(latency antigens)的重组BCG疫苗研究
  • 批准号:
    30801055
  • 批准年份:
    2008
  • 资助金额:
    19.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Bovine herpesvirus 4 as a vaccine platform for African swine fever virus antigens in pigs
牛疱疹病毒 4 作为猪非洲猪瘟病毒抗原的疫苗平台
  • 批准号:
    BB/Y006224/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Research Grant
A novel vaccine approach combining mosquito salivary antigens and viral antigens to protect against Zika, chikungunya and other arboviral infections.
一种结合蚊子唾液抗原和病毒抗原的新型疫苗方法,可预防寨卡病毒、基孔肯雅热和其他虫媒病毒感染。
  • 批准号:
    10083718
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Small Business Research Initiative
Uncovering tumor specific antigens and vulnerabilities in ETP-acute lymphoblastic leukemia
揭示 ETP-急性淋巴细胞白血病的肿瘤特异性抗原和脆弱性
  • 批准号:
    480030
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Regulation of B cell responses to vaccines by long-term retention of antigens in germinal centres
通过在生发中心长期保留抗原来调节 B 细胞对疫苗的反应
  • 批准号:
    MR/X009254/1
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Research Grant
Adaptive Discrimination of Risk of Antigens in Immune Memory Dynamics
免疫记忆动态中抗原风险的适应性辨别
  • 批准号:
    22KJ1758
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
22-ICRAD Call 2 - Improving the diagnosis of tuberculosis in domestic ruminants through the use of new antigens and test platforms
22-ICRAD 呼吁 2 - 通过使用新抗原和测试平台改善家养反刍动物结核病的诊断
  • 批准号:
    BB/Y000927/1
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Research Grant
Protective immunity elicited by distinct polysaccharide antigens of classical and hypervirulent Klebsiella
经典和高毒力克雷伯氏菌的不同多糖抗原引发的保护性免疫
  • 批准号:
    10795212
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
Integrative proteome analysis to harness humoral immune response against tumor antigens
综合蛋白质组分析利用针对肿瘤抗原的体液免疫反应
  • 批准号:
    23K18249
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Functionally distinct human CD4 T cell responses to novel evolutionarily selected M. tuberculosis antigens
功能独特的人类 CD4 T 细胞对新型进化选择的结核分枝杆菌抗原的反应
  • 批准号:
    10735075
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
Targeting T3SA proteins as protective antigens against Yersinia
将 T3SA 蛋白作为针对耶尔森氏菌的保护性抗原
  • 批准号:
    10645989
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 26.23万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了