Glycoengineering of Therapeutic Peptides for Improved Treatment of Human Diseases

用于改善人类疾病治疗的治疗性肽的糖工程

基本信息

  • 批准号:
    10212388
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.35万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-08-01 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary      Peptides  are  now  widely  used  to  treat  human  diseases  and  represent  a  fast-­growing  class  of  therapeutics  in  the biopharmaceutical market. In general, peptides have the advantages of high specificity and potency but the  disadvantages  of  being  susceptible  to  aggregation  and  proteolytic  degradation.  Because  of  these  drawbacks,  therapeutic  peptides  are  often  administered  through  injections  and,  in  order  to  maintain  sufficient  levels  of  circulating  biologically  active  peptides,  such  injections  are  often  frequent.  This  makes  the  treatment  process  expensive,  inconvenient,  and  occasionally  dangerous  to  patients,  particularly  during  long-­term  treatment  of  chronic diseases. To address these issues, many attempts have been made to develop less invasive routes for  peptide  administration.  By  selectively  retarding  drug  release  in  the acidic  environment of  the  stomach  through  the  use  of  pH  sensitive  polymers,  peptides  can  now  be  efficiently  conveyed  to  the  small  intestine,  where  the  majority  of  drug  absorption  occurs  after  oral  delivery.  The  absorption  of  peptides  in  the  small  intestine  is  not,  however,  free  of  challenges.  For  example,  self-­association  and  degradation  by  proteases  located  in  the  small  intestinal lumen can significantly lower the bioavailability of peptides.  Recently,  we  have  demonstrated  that  almost  all  of  the  relevant  physical  properties  of  peptides  can  be  altered  by  attaching  particular  glycans  to  flexible  or  fragile  regions.  Based  on  these  results,  we  hypothesize  that  better  guidelines  of  using  glycans  in  peptide  engineering  can  be  developed  by  deeply  examining  the  effects of glycosylation on two representative therapeutic peptides: human insulin and glucagon-­like peptide-­1  (GLP-­1).  The  objective  of  our  proposed  research  is  to  test  this  hypothesis  through  chemical  synthesis  and  biological characterization of collections of differently O-­glycosylated insulin and GLP-­1 variants. We will begin  our study by investigating how O-­linked glycans modulate various properties of insulin. This will be achieved by  designing,  quantifying  and  then  comparing  the  properties  of  a  library  of  synthetically  prepared,  pure,  and  homogeneous  insulin  glycoforms  with  systematic  variations  in  glycosylation  patterns  (glycosylation  sites,  glycan  sizes  and  structures)  and/or  amino  acid  sequences.  In  the  second  part  of  the  study,  we  will  use  a  similar strategy to evaluate the effects of O-­glycosylation on the properties of GLP-­1.   The proposed study is one of the first attempts to develop a rational approach to glycoengineer therapeutic  peptides with a focus on O-­glycosylation. The results of the proposed research are expected to lead to a better  understanding of peptide glycoengineering, O-­glycosylation, and facilitate the development of novel therapeutic  peptides for the treatment of human diseases.
项目总结:** -- 现在,多肽被广泛用于治疗各种人类疾病,它代表了中国一种快速增长的医疗疗法。 中国生物制药市场。总体而言,这些多肽具有特异性高、效价高等优点,但不利于生物制药的发展。 缺点是不容易发生聚集现象和蛋白水解物降解。 治疗性多肽通常是通过注射的方式给药的,目的是为了维持足够的血药浓度。 由于生物活性多肽的循环,这样的注射经常是频繁的。这使得这一治疗和过程变得更加复杂。 费用昂贵、不方便,而且有时还会给患者带来危险,尤其是在长期的癌症治疗过程中。 慢性病。为了更好地解决这些问题,人们已经进行了许多尝试,以开发更少侵入性的医疗路线。 多肽给药。在酸性环境下,通过药物的释放,选择性地延缓药物的释放。 由于使用了对pH敏感的聚合物,现在可以高效地将多肽输送到肠道,也就是肠道。 大多数药物的吸收发生在口服给药后。但大多数多肽在小肠中的吸收能力较差。 然而,这些挑战是免费的。例如,自缔合作用和酶催化的降解作用位于最小的区域。 肠腔可以显著降低多肽的平均生物利用度。 最近,我们还展示了,几乎所有与此相关的多肽的物理性质都不能被证明。 通过添加特定的葡聚糖来改变它们,以适应灵活的环境或脆弱的环境。根据这些结果,我们可以做出假设。 这有助于更好地指导在多肽和工程技术中使用低聚糖的方法,这可以通过深入研究这些方法来进一步制定。 糖基化对两种最具代表性的治疗性多肽:人胰岛素样多肽和胰升糖素样多肽-1的影响。 (GLP-­1)。我们建议的研究计划的主要目标是通过化学合成实验和化学实验来检验这一假说。 对不同的O-糖基化胰岛素和GLP-1不同变体的生物和特性进行了研究。我们将继续努力。 我们的最新研究是通过研究O-连接的多聚糖如何调节胰岛素的各种性质来实现的。 设计、量化,然后比较一个由人工合成的、纯净的、可再生的、可再生的、可供选择的、可选的、可选的 均一的胰岛素和糖形式与糖基化模式的系统性变异有关。 多糖(大小和结构)和/或氨基酸序列。在这项研究的第二部分中,我们将不使用一种。 类似的研究策略需要进一步评估O-糖基化对GLP-1的主要性质的影响。 这项拟议的研究计划是第一批尝试开发一种更合理的治疗方法的方法之一,以帮助糖工程师进行治疗。 多肽目前的重点是O-糖基化。但预计这项新提出的研究计划的主要结果将有助于我们取得更好的成绩。 了解多肽与糖工程、O-糖基化的关系,有助于更好地开发这种新型的治疗药物。 多肽是人类主要疾病的主要治疗手段。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Development of a Glycoform Library-based Strategy to Decipher the Role of Protein Glycosylation.
开发基于糖型库的策略来破译蛋白质糖基化的作用。
Impact of N-Linked Glycosylation on Therapeutic Proteins.
  • DOI:
    10.3390/molecules27248859
  • 发表时间:
    2022-12-13
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Chen B;Liu W;Li Y;Ma B;Shang S;Tan Z
  • 通讯作者:
    Tan Z
Binding of the SARS-CoV-2 spike protein to glycans.
SARS-CoV-2 刺突蛋白与聚糖的结合
  • DOI:
    10.1016/j.scib.2021.01.010
  • 发表时间:
    2021-06-30
  • 期刊:
  • 影响因子:
    18.9
  • 作者:
    Hao W;Ma B;Li Z;Wang X;Gao X;Li Y;Qin B;Shang S;Cui S;Tan Z
  • 通讯作者:
    Tan Z
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    2024
  • 资助金额:
    $ 33.35万
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    2024
  • 资助金额:
    $ 33.35万
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    2901648
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    2024
  • 资助金额:
    $ 33.35万
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    $ 33.35万
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    Operating Grants
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    23K00129
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 33.35万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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  • 批准号:
    2883985
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 33.35万
  • 项目类别:
    Studentship
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