Gene regulation from the inactive X in activated B cells

激活 B 细胞中非活性 X 的基因调控

基本信息

  • 批准号:
    10397666
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-06-01 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary The X-chromosome is enriched with immunity-related genes, therefore X-linked genes need to be regulated to prevent abnormal expression. Females use X-chromosome Inactivation (XCI) to equalize X-linked gene expression, where one X maintained transcriptionally silent by continuous expression of the long noncoding RNA Xist and enrichment of heterochromatin modifications. We have recently discovered that female lymphocytes have a unique and dynamic mechanism to maintain XCI, unlike other somatic cells. Resting mature B cells lack Xist RNA and heterochromatin marks on the Xi, and these modifications return to the Xi through a YY1-mediated mechanism upon stimulation. Our in-press work indicates that preventing Xist RNA localization to the Xi by conditional knock-out of YY1 impairs heterochromatin enrichment on the Xi, and increases X-linked expression. In preliminary work, we found that B-cell specific deletion of one Xist allele (mb1CRE XistCKO/+) dramatically reduced Xist localization patterns over the Xi, reduced heterochromatin enrichment, and increased expression of specific X-linked genes. Moreover, this increase in X-linked gene expression was accompanied by increased antibodies to double-stranded DNA, a hallmark of autoimmunity. We hypothesize that Xist RNA localization to Xi is required to keep Xi at the nuclear periphery to maintain transcriptional repression in activated B cells, and that failure to localize Xist RNA disrupts Xi nuclear organization and perturbs X-linked gene expression, with consequent predisposition to autoimmunity. We will test our hypothesis with the following aims: (1) Do temporal and sequence-specific occupancy of YY1, Xist RNA, and heterochromatin marks on the Xi maintain transcriptional repression in activated splenic B cells? (2) Do chromosome structural proteins cooperate with YY1 to localize Xist RNA within Xi territory at the nuclear periphery for transcriptional repression in activated splenic B cells? (3) Are Cxcr3, Itm2a, Syn1 and Cfp overexpressed in lupus mouse models and does increased dosage predispose to autoimmunity? IMPACT: The results from these experiments will yield fundamental insight about the lymphocyte-specific mechanisms that regulate expression from the Xi, and will advance our understanding of the female-bias underlying B cell mediated autoimmune disorders.
项目摘要 X染色体富含免疫相关基因,因此需要调节X连锁基因, 防止异常表达。女性使用X染色体失活(XCI)来平衡X连锁基因 表达,其中一个X通过长非编码区的连续表达而保持转录沉默。 RNA Xist和异染色质修饰的富集。我们最近发现, 与其他体细胞不同,淋巴细胞具有独特的动态机制来维持XCI。休息 成熟的B细胞缺乏Xist RNA和Xi上的异染色质标记,这些修饰返回Xi 通过YY 1介导的机制。我们的研究表明,阻止Xist RNA 通过YY 1的条件性敲除定位于Xi损害Xi上的异染色质富集,和 增加X连锁表达。在初步工作中,我们发现一个Xist等位基因的B细胞特异性缺失, (mb 1CRE XistCKO/+)极大地减少了Xist在XI上的定位模式,减少了异染色质 富集和增加特定X连锁基因的表达。此外,X连锁基因的增加 表达伴随着双链DNA抗体的增加,这是自身免疫的标志。 我们假设Xist RNA定位于Xi是将Xi保持在核外围以维持Xist RNA在细胞核中的表达所必需的。 在活化的B细胞中转录抑制,并且未能定位Xist RNA破坏了Xi核 组织和干扰X连锁的基因表达,从而倾向于自身免疫。我们将 我们的假设是:(1)YY 1,Xist的时间和序列特异性占据是否 RNA和XI上的异染色质标记维持激活的脾B细胞中的转录抑制?(二) 染色体结构蛋白是否与YY 1合作将Xist RNA定位在细胞核的Xi区域内 外周活化脾B细胞转录抑制?(3)是Cxcr 3、Itm 2a、Syn 1和Cfp 在狼疮小鼠模型中过度表达,增加剂量是否易导致自身免疫?影响:The 这些实验的结果将产生关于淋巴细胞特异性机制的基本见解, 调节Xi的表达,并将促进我们对B细胞雌性偏好的理解 介导的自身免疫性疾病。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Editorial: Gene Regulation From the X-Chromosome During Development and Disease.
社论:发育和疾病期间 X 染色体的基因调控。
The X in seX-biased immunity and autoimmune rheumatic disease.
  • DOI:
    10.1084/jem.20211487
  • 发表时间:
    2022-06-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.3
  • 作者:
    Jiwrajka, Nikhil;Anguera, Montserrat C. C.
  • 通讯作者:
    Anguera, Montserrat C. C.
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Claudia D Lovell;Montserrat C Anguera
  • 通讯作者:
    Montserrat C Anguera

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  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.57万
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