Mediators of metabolic decline with the loss of gonadal function

性腺功能丧失导致代谢下降的介质

• 批准号: 10225534
• 负责人: Paul S. Maclean
• 金额: $ 24.77万
• 依托单位: UNIVERSITY OF COLORADO DENVER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2012-09-20 至 2023-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10225534
• 关键词: Abdomen; Ablation; Adipocytes; Adipose tissue; Adverse effects; Affect; Aging; Attenuated; Award; Bioenergetics; Body Weight; Body fat; Bone Marrow; Cardiovascular Diseases; Cellularity; Characteristics; Clinical; Collaborations; Deposition; Desire for food; Diabetes Mellitus; Diet; Disease; Energy Metabolism; Estrogens; Exercise; Fatty acid glycerol esters; Female; Follicle Stimulating Hormone; Follicle Stimulating Hormone Receptor; Food; Gene Expression Profile; Goals; Gonadal Steroid Hormones; Gonadotropin Releasing Hormone Inhibitor; Health; Hormonal; Hormones; Infiltration; Inflammation; Insulin Resistance; Intervention; Knowledge; Malignant Neoplasms; Mediating; Mediator of activation protein; Menopause; Metabolic; Metabolism; Modeling; Molecular; Mus; Obesity; Operative Surgical Procedures; Osteoporosis; Outcome; Ovarian; Ovariectomy; Pathologic; Pathology; Phenotype; Physical activity; Placebos; Postmenopause; Pre-Clinical Model; Prevention strategy; Proliferating; Randomized; Rattus; Regimen; Research; Research Personnel; Respiration; Role; Signal Pathway; Testing; Tissues; Visceral; Weight; Weight Gain; Woman; Work; abdominal fat; age related; clinically relevant; cytokine; disorder risk; energy balance; feeding; gonad function; innovation; lipid biosynthesis; novel; ovarian failure; pre-clinical; prevent; reproductive axis; sedentary; subcutaneous; transcriptome sequencing; translational pipeline; weight maintenance

The overarching scientific objective of the CO-­SCORE is to advance our understanding of how gonadal aging  affects bioenergetics, abdominal adiposity, metabolism, and disease risk, by conducting mechanistically-­driven  research across the basic-­to-­clinical translational spectrum. CO-­SCORE Project 2 will leverage preclinical  models and interventions to provide a bi-­directional, basic-­to-­clinical translational bridge between the clinically  relevant studies of Project 1 and the basic discovery studies in Project 3. The long-­term objective of Project 2  is to work collaboratively with CO-­SCORE investigators to develop better strategies for treating and  preventing the pathological consequences of gonadal aging, which disproportionately afflict women.  Menopause is associated reduced levels of physical activity, weight gain, and abdominal adiposity, and  predisposes women to a number of age-­related disorders that include insulin resistance, diabetes, cancer,  osteoporosis, and cardiovascular disease. Studies from Projects 1 and 2 in the current cycle of the award  demonstrated that estrogen (E2) is an important mediator of the bioenergetic and metabolic consequences of  the loss of ovarian function. In our preclinical model of the loss of ovarian function (surgical ovariectomy, OVX),  we have also observed that the decline in physical activity occurs rapidly, precedes changes in body weight  and fat mass, and predicts the subsequent gain in weight and fat mass. Studies from Project 3 provide  evidence that these OVX-­induced changes in adipose tissues are the result of the infiltration and accumulation  of bone marrow-­derived adipocytes (BMDA), which impart a proinflammatory harmful phenotype. Recent  evidence has suggested that elevated levels of follicle stimulating hormone (FSH) may contribute to all of these  detrimental effects that occur with the loss of ovarian function. In AIM 1 of Project 2, we manipulate these  hormones in a preclinical model to dissect the independent and combined roles of ¯E2 and ­FSH on the OVX-­ induced decline in spontaneous physical activity (SPA), energy balance, the accumulation of abdominal fat,  and the functional, cellular, and molecular characteristics of adipose tissue. In AIM 2 of Project 2, we examine  the mechanisms by which regular exercise counters OVX-­induced changes in the functional, cellular and  molecular characteristics of adipose tissue, including the enrichment of BMDA. These studies will provide  novel evidence regarding the roles of ↑FSH, ↓SPA, and adipose tissue enrichment of BMDA in the metabolic  consequences of the loss of ovarian function. Elucidating the specific contributions of these factors to the  detrimental consequences of the loss of ovarian function will lead to innovative strategies for the prevention  and treatment of age-­related diseases that accompany ovarian failure.

CO-ECOSCORE的首要科学目标是促进我们对性腺衰老的理解 影响生物能量学，腹部肥胖，代谢和疾病风险，通过进行机械驱动， CO-SCORE项目2将利用临床前研究， 模型和干预措施，以提供一个双向的，基本的临床翻译桥梁之间的临床 项目1的相关研究和项目3的基础发现研究。项目2的长期目标 是与CO-SCORE研究人员合作，制定更好的治疗策略， 防止性腺老化的病理后果，这对妇女的影响尤为严重。 更年期与体力活动水平降低、体重增加和腹部肥胖有关， 易使妇女患上许多与年龄有关的疾病，包括胰岛素抵抗，糖尿病，癌症， 骨质疏松症和心血管疾病。本奖项周期内项目1和2的研究 表明雌激素（E2）是生物能量和代谢结果的重要介质， 在我们的卵巢功能丧失的临床前模型（手术卵巢切除术，OVX）中， 我们还观察到，身体活动的减少发生得很快，先于体重的变化， 和脂肪量，并预测随后的体重和脂肪量的增加。项目3的研究提供了 这些OVX-1诱导的脂肪组织变化的证据表明， 骨髓来源的脂肪细胞（BMDA），其赋予促炎性有害表型。 有证据表明，卵泡刺激素（FSH）水平升高可能有助于所有这些 在项目2的AIM 1中，我们操纵了卵巢功能丧失的不利影响。 激素在临床前模型中的作用，以剖析卵泡刺激素E2和卵泡刺激素FSH在OVX-1中的独立和联合作用。 引起自发性体力活动（SPA）、能量平衡、腹部脂肪积累的下降， 以及脂肪组织的功能、细胞和分子特征。在项目2的AIM 2中，我们研究了 定期运动对抗OVX-1诱导的功能、细胞和免疫功能变化的机制， 脂肪组织的分子特征，包括BMDA的富集。这些研究将提供 关于↑FSH、↓SPA和脂肪组织富集BMDA在代谢中作用的新证据 卵巢功能丧失的后果。阐明这些因素的具体贡献， 卵巢功能丧失的有害后果将导致预防卵巢功能丧失的创新策略。 以及治疗伴随卵巢衰竭的与年龄相关的疾病。