Mechanisms of RIOK2 function in glioblastoma

RIOK2在胶质母细胞瘤中的功能机制

基本信息

  • 批准号:
    10232051
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-03-15 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Glioblastomas (GBMs), the most common and deadly primary malignant brain tumors, frequently display mutations that activate receptor tyrosine kinases (RTKs) and the Pi-3 kinase-Akt (PI3K) signaling pathway. Yet, to date, drugs that directly inhibit RTK and/or PI3K signaling have proven ineffective in treatment of GBM. Our research program uses complementary experimental model systems, including patient-derived primary GBM stem cell cultures and novel GBM models in Drosophila melanogaster, to identify and interrogate genetic and cellular processes that underlie glial tumorigenesis. Using our GBM model systems, we identified RIOK2, a highly conserved atypical serine-threonine kinase, and our results revealed that, in GBMs, RIOK2 becomes overexpressed in response to RTK-PI3K signaling to drive tumor cell proliferation and survival, and that RIOK2 knockdown in RTK-PI3K dependent GBM cells inhibits proliferation and elicits apoptosis. Our preliminary data also indicate that, in both Drosophila and human GBM models, inhibition of RIOK2 catalytic activity strongly counteracts RTK-PI3K-driven transformation. In contrast, loss or inhibition of RIOK2 activity in normal human or Drosophila glial progenitor/stem cells does not elicit cell death and does not dramatically affect cell proliferation. Thus, RTK-PI3K mutant tumor cells, but not normal glial cells, are dependent on RIOK2 activity for their growth and survival. Based on our preliminary data, we hypothesize that RIOK2 drives GBM by phosphorylating and activating RNA-binding proteins to promote the translation of oncogenic target mRNAs, and that RIOK2 differentially promotes the growth and survival of GBM cells by stimulating the translation of oncogenic mRNAs that are expressed as a consequence of gliomagenic RTK and PI3K signaling. This proposal focuses two aims designed to Aim 1) Determine the mechanisms of interaction between RIOK2 and its associated RNA-binding proteins, and Aim 2) Determine if RIOK2 activity specifically promotes translation of select target mRNAs in tumor cells. This project may reveal new mechanisms that drive tumorigenesis, and establish a basis for developing RIOK2 inhibitors for potential targeted treatment for GBM.
项目摘要 胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤,经常显示 激活受体酪氨酸激酶(RTK)和Pi-3激酶-Akt(PI 3 K)信号通路的突变。 然而,迄今为止,直接抑制RTK和/或PI 3 K信号传导的药物已被证明在GBM的治疗中无效。 我们的研究计划使用互补的实验模型系统,包括患者衍生的原发性 黑腹果蝇GBM干细胞培养物和新型GBM模型,以鉴定和询问遗传 和神经胶质肿瘤发生的细胞过程。使用我们的GBM模型系统,我们确定了RIOK 2, 一种高度保守的非典型丝氨酸-苏氨酸激酶,我们的研究结果表明,在GBM中,RIOK 2成为 RIOK 2在响应RTK-PI 3 K信号传导而过表达以驱动肿瘤细胞增殖和存活,并且RIOK 2 RTK-PI 3 K依赖性GBM细胞中的敲低抑制增殖并诱导凋亡。我们的初步数据 还表明,在果蝇和人GBM模型中,RIOK 2催化活性的抑制强烈 抵消RTK-PI 3 K驱动的转换。相反,正常人RIOK 2活性的丧失或抑制 或果蝇神经胶质祖细胞/干细胞不会引起细胞死亡, 增殖因此,RTK-PI 3 K突变肿瘤细胞,而不是正常神经胶质细胞,依赖于RIOK 2活性 为了他们的成长和生存。根据我们的初步数据,我们假设RIOK 2通过以下方式驱动GBM: 磷酸化和激活RNA结合蛋白以促进致癌靶mRNA的翻译, 并且RIOK 2通过刺激GBM细胞的翻译而差异性地促进GBM细胞的生长和存活。 作为神经胶质原性RTK和PI 3 K信号传导的结果表达的致癌mRNA。这 该提案侧重于两个目标,旨在实现目标1)确定RIOK 2和 目的2)确定RIOK 2活性是否特异性地促进RIOK 2的翻译, 选择肿瘤细胞中的靶mRNA。该项目可能揭示驱动肿瘤发生的新机制, 为开发用于GBM潜在靶向治疗的RIOK 2抑制剂奠定基础。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A protocol to use Drosophila melanogaster larvae to model human glioblastoma.
  • DOI:
    10.1016/j.xpro.2022.101609
  • 发表时间:
    2022-09-16
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Saborio, Julia G.;Young, Elizabeth E.;Chen, Alexander S.;Read, Renee D.
  • 通讯作者:
    Read, Renee D.
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  • DOI:
    10.1093/neuonc/noac019
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.9
  • 作者:
    Read,ReneeD
  • 通讯作者:
    Read,ReneeD
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