Beta-cell responses to oxidative stress and Type 1 diabetes

β 细胞对氧化应激和 1 型糖尿病的反应

基本信息

  • 批准号:
    10406857
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 63.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-07-01 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease resulting in pancreatic β-cell destruction due to the generation of reactive oxygen species (ROS), proinflammatory cytokines/chemokines, and T cell effector molecules. Recent evidence has shown that β-cell dysfunction is also an activate participant in T1D pathogenesis. We will compare pancreatic β-cell functional identity changes that occur with T1D-prone Non-obese Diabetic (NOD) mice with T1D-resistant NOD.Ncf1m1J mice unable to generate NADPH oxidase (NOX)-derived superoxide. We will examine how the absence of ROS in NOD.Ncf1m1J mice can regulate β-cell functional identity, interactions with immune cells, and delay in T1D. To corroborate our genetic mouse models, we will examine pancreatic β-cell responses following treatment with a pharmacological manganese metalloporphyrin antioxidant with human islets. Our overarching hypothesis is that ROS reduction will preserve or enhance β-cell functional identity, as defined by transcriptional signatures and insulin secretion in T1D-prone NOD mice and human islets. To address this hypothesis, the following independent and interrelated aims will be defined: (1) Define how genetic ablation of ROS preserves β-cell functional identity. (2) Determine whether the absence of ROS can decrease pancreatic β-cell-mediated inflammatory responses. (3) Determine whether antioxidant treatment preserves the function of mouse and human β-cells. The insights gained from our studies will increase our understanding of diabetes etiology and may also point to future strategies employing antioxidant compounds to preserve and/or replace the function of pancreatic β-cells.
1 型糖尿病 (T1D) 是一种自身免疫性疾病,由于活性氧 (ROS)、促炎细胞因子/趋化因子和 T 细胞效应分子的产生而导致胰腺 β 细胞破坏。最近的证据表明,β 细胞功能障碍也是 T1D 发病机制的活跃参与者。我们将比较易患 T1D 的非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠和抗 T1D NOD.Ncf1m1J 小鼠发生的胰腺 β 细胞功能特性变化。Ncf1m1J 小鼠无法产生 NADPH 氧化酶 (NOX) 衍生的超氧化物。我们将研究 NOD.Ncf1m1J 小鼠中 ROS 的缺失如何调节 β 细胞功能特性、与免疫细胞的相互作用以及延迟 T1D。为了证实我们的基因小鼠模型,我们将检查用药理学锰金属卟啉抗氧化剂和人胰岛治疗后胰腺 β 细胞的反应。我们的总体假设是,ROS 减少将保留或增强 β 细胞功能特性,如易患 T1D 的 NOD 小鼠和人类胰岛的转录特征和胰岛素分泌所定义的那样。为了解决这一假设,将定义以下独立且相互关联的目标:(1)定义 ROS 的遗传消融如何保留 β 细胞功能特性。 (2)确定ROS的缺失是否可以降低胰腺β细胞介导的炎症反应。 (3) 确定抗氧化治疗是否能保留小鼠和人类β细胞的功能。从我们的研究中获得的见解将增加我们对糖尿病病因学的理解,并且还可能指出未来使用抗氧化剂化合物来保护和/或替代胰腺β细胞功能的策略。

项目成果

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