The impact of coding region variants on mutant p53 biology

编码区变异对突变 p53 生物学的影响

• 批准号: 10304135
• 负责人: Maureen E. Murphy
• 金额: $ 43.6万
• 依托单位: WISTAR INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10304135
• 关键词: Ache; Address; African; African American population; African ancestry; Alleles; Arginine; Biochemical; Biology; Cancer Biology; Cancer Institute of New Jersey; Chromatin Remodeling Factor; Clinical Trials; Code; Codon Nucleotides; DNA Binding Domain; Data; ETS2 gene; Fox Chase Cancer Center; Gene Combinations; Gene Expression; Genes; Genetic Polymorphism; Genetic Transcription; Growth; Human; Impairment; In Vitro; Investigation; Knowledge; Lead; Learning; Malignant Neoplasms; Mediating; Mediator of activation protein; Metabolism; Minor; Missense Mutation; Molecular; Molecular Conformation; Mutate; Mutation; Neoplasm Metastasis; Oncogenic; PTEN gene; Pathogenicity; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Population; Prognosis; Proline; Proteins; Publishing; Reporting; Research; Research Personnel; Role; Sampling; Single Nucleotide Polymorphism; Structure; Sum; TP53 gene; Testing; The Cancer Genome Atlas; Therapeutic; Transactivation; Tumor Biology; Tumor Suppression; Tumor Suppressor Genes; Tumor Suppressor Proteins; Tumor-Derived; Underrepresented Populations; Ursidae Family; Variant; Woman; Work; cancer risk; cancer therapy; caucasian American; clinically relevant; cytotoxicity; design; ethnic bias; follow-up; frontier; gain of function; gain of function mutation; genetic variant; improved functioning; in vivo; malignant breast neoplasm; minority health disparity; mouse model; mutant; mutant mouse model; neoplastic cell; novel; personalized medicine; protein degradation; protein function; protein protein interaction; recruit; tool; treatment response; tumor; tumor growth; tumor metabolism; tumor progression

Project Summary  It is now well accepted that tumor-­derived mutant forms of p53 are potently oncogenic.  Silencing mutant  p53,  or  inducing  the  degradation  of  this  protein,  can  markedly  impair  tumor  growth  in  vitro  and  tumor  progression in vivo.  The ability of mutant p53 to drive tumor progression is frequently mediated by protein-­ protein interaction, and this is often referred to as the “gain of function” (GOF) activity of mutant p53.  One  of  our  gaps  in  knowledge  has  been  the  identification  of  key  GOF  activities  of  mutant p53.    Another  has  been  investigation  into how  coding  region  SNPs  (single nucleotide polymorphisms)  in p53  influence  the  mutant p53 GOF.  One of the Holy Grails of cancer biology has been the identification of compounds that  can reactivate the p53 pathway in tumors containing mutant p53, by refolding mutant forms of p53 into wild  type  conformation  and  activity.   Several groups  have  reported  the  identification of  compounds that act  in  these  ways.    Another  key  gap  in  our  knowledge  has  been  how  coding  region  SNPs  (single  nucleotide  polymorphisms) in p53 impact the folding of mutant p53, and the efficacy of compounds that refold mutant  p53.    In this application, we take aim at two coding region SNPs in p53: Pro72Arg and Tyr107His.  We recently  published that the codon 72 variation is a potent intragenic modifier of mutant p53 GOF.  Specifically, the  Arg  (R72)  variant of  mutant p53  is  a superior  mediator  of tumor  cell  invasiveness  and  is associated  with  poor  prognosis  in  women  with  breast  cancer.      We  will  delve  into an  investigation of  the  influence  of  this  SNP  on  mutant  p53  GOF,  using novel  mouse  models  for  the  R175H  mutation,  containing either  P72  or  R72.  We will learn their impact on p53 structure using NMR, and on their influence on the efficacy of p53-­ refolding  compounds.    This  aim  constitutes  a  structural,  molecular  and  in  vivo  analysis  of  the  codon  72  SNP of mutant p53.  We have obtained data that the Y017H variant of p53 alters the structure and activity of this protein.  We  will  explore  the  effect  of  this  African-­specific  SNP  on  p53  function  in  a  novel  mouse  model.    We  have  identified  genes  with  impaired  transactivation by Y107H,  including  the chromatin  modifier  PADI4;; we  will  explore its impact on p53 function and tumor suppression.  In sum, for both aims we employ a combination  of gene expression, protein-­protein interaction, cytotoxicity and novel mouse models.  We have recruited  expert  collaborators  like  Donna  George  (Penn),  John  Karanicolas  (Fox  Chase  Cancer  Center)  and  Darren  Carpizo  (Rutgers-­Cancer  Institute  of  New  Jersey).    These  Investigators  bring  to  bear  their  complimentary  expertise  to  address  an  important  and  clinically-­relevant  question:  how  can  we  better  harness p53 to eradicate cancer.

项目总结： 人们现在已经很好地接受了这样一种观点，即肿瘤衍生和突变型的P53基因具有很强的致癌作用。 P53，或诱导这种蛋白质的主要降解速度，可以显著地损害肿瘤的体外生长和肿瘤生长。 进展在体内。突变型P53基因驱动肿瘤进展的能力经常是由蛋白质介导的。 蛋白质与相互作用、基因和蛋白质的相互作用通常被称为突变型P53蛋白的功能获得性基因(GOF)和活性基因。 在我们的知识缺口中，一直以来都是对突变体P53的关键GOF活动的识别能力。另一项研究已经完成。 一直在调查P53基因中SNPs(单核苷酸多态)的编码区域对基因的影响。 突变型P53：GOF。它是癌症和生物学的最大圣杯之一，一直是包括这两种化合物在内的最重要的化合物鉴定工具。 在含有突变型P53的肿瘤中，我们可以通过将突变型P53重新折叠成野生型来重新激活P53信号通路。 类型、构象和活性。包括几个基团已经报告了在化学中起作用的化合物的最新鉴定结果。 这些方法。我们人类知识体系中的另一个关键差距一直是如何编码一个区域的SNPs(单核苷酸)。 P53基因中的多态)会影响突变体P53的折叠能力，并影响可能会重新折叠突变体的化合物的药效。 P53。。 在这个应用中，我们将针对P53中的两个SNPs编码区：Pro72Arg和Tyr107His。 据报道，密码子的变异是突变体P53和GOF的一种强大的基因内修饰基因。 精氨酸(R72)是突变型P53基因的变异体，是肿瘤细胞侵袭性的卓越调节因子，与肿瘤细胞的侵袭性密切相关。 患有乳腺癌的女性预后不良。我们还将深入调查这一疾病的主要影响因素。 SNP依赖于突变体P53和GOF，并使用了一种新型的小鼠模型来检测R175H突变，该突变包含P72或GOF。 我们将利用核磁共振技术，进一步了解它们对P53基因结构的影响，以及它们对P53基因疗效的影响。 这些化合物的折叠。这一目标构成了一种新的结构、分子结构和体内分析方法--密码子72。 突变型P53基因的SNP。 我们已经获得了新的数据，即P53基因的Y017H变异基因改变了这种蛋白质的结构和活性。 我们将在一个全新的小鼠模型中探索这种非洲特有的SNP基因对P53基因功能的影响。 Y107H发现了一些基因受损和反式激活，包括PADI4；;；我们将看到。 探讨其对P53基因功能和肿瘤抑制的影响。总而言之，这两个目标都适用于我们应该采用一个更好的组合。 基因表达，蛋白质-蛋白质相互作用，细胞毒性，以及新的小鼠模型。我们已经招募了。 专家和合作者包括唐娜和乔治(宾夕法尼亚大学)，约翰和卡拉尼科拉斯(福克斯大通和癌症研究中心)等人。 新泽西州罗格斯癌症研究所的达伦·卡皮索表示，这些调查人员将对他们的调查结果负责。 免费的医疗专业知识有助于解决一个非常重要的问题和与临床相关的问题：如何才能让我们变得更好？ 利用P53基因来根除癌症。