CD25-mediated feedback control of BCR-signaling and its oncogenic mimics

CD25 介导的 BCR 信号反馈控制及其致癌模拟物

基本信息

  • 批准号:
    10455511
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.67万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-01-01 至 2023-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY B cells critically depend on continuous survival and proliferation signals from a functional B cell receptor (BCR). Likewise, in ~50% of B cell malignancies, the tumor clone is driven by an oncogenic BCR-mimic. Oncogenic mimics of BCR-dependent proliferation and survival signals include BCR-ABL1 (Ph+ ALL), viral oncoproteins (e.g. EBV), RAS- and NF-κB-pathway activating lesions (Hodgkin's lymphoma, PMBL, ABC-DLBCL, hairy cell leukemia, Waldenström's macroglobulinemia). In preliminary studies, we found that CD25 is selectively expressed on malignant B cell clones driven by oncogenic BCR-mimics. While CD25 functions as IL2 receptor α-chain on T cells, we recently discovered that CD25 is a critical feedback regulator of BCR signaling and oncogenic BCR- mimics in human B cell tumors. Genetic experiments demonstrated that CD25 is critical for the initiation of B cell leukemia and lymphoma in transplant recipients. Surface expression is rapidly induced by activity of BTK and PKCδ downstream of the BCR and induced by FOXM1 and NF-κB at the transcriptional level. CD25 then recruits an inhibitory complex to the cell membrane to reduce and recalibrate BCR signaling or oncogenic mimicry of BCR-signaling. Analysis of three clinical cohorts revealed that high expression levels of CD25 are associated with poor clinical outcome in various B cell malignancies. While CD25 expression is associated with drug-resistance, inhibition of CD25 or disabling of CD25-dependent feedback control sensitizes multiple B cell malignancies to conventional drug-treatment. Based on these and other findings, we propose three Aims to (1) elucidate mechanisms of CD25 regulation, (2) explore usefulness of pharmacological subversion of CD25-mediated feedback control and (3) targeted eradication of CD25+ cells by CART25 cells and antibody-drug conjugates (ADC) as therapeutic adjuvant.
项目总结 B细胞在很大程度上依赖于功能正常的B细胞受体(BCR)的持续存活和增殖信号。 同样,在大约50%的B细胞恶性肿瘤中,肿瘤克隆是由致癌的BCR模拟物驱动的。致癌作用 BCR依赖的增殖和生存信号的模拟物包括BCR-ABL1(Ph+ALL)、病毒癌蛋白(例如:BCR-ABL1)、BCR-ABL1(Ph+ALL)和BCR-ABL1。 EB病毒)、RAS和NF-κB途径激活性病变(霍奇金淋巴瘤、粒细胞淋巴瘤、ABC-DLBCL、毛细胞 白血病、Waldenström巨球蛋白血症)。在初步研究中,我们发现CD25被选择性地表达 致癌BCR-模拟物驱动的恶性B细胞克隆的研究而CD25在T细胞上作为IL_2受体α链发挥作用 细胞,我们最近发现CD25是bcr信号和致癌bcr的关键反馈调节因子。 在人类B细胞肿瘤中模拟。遗传学实验证明CD25在B细胞的启动中起关键作用 移植受者的白血病和淋巴瘤。BTK和BTK的活性可快速诱导细胞表面表达 PKCδ位于bcr下游,在转录水平上受FOXM1和NF-κB诱导。CD25然后招募 一种对细胞膜的抑制复合体,以减少和重新校准bcr信号或致癌模拟 BCR-信令。对三个临床队列的分析表明,CD25的高表达水平与 各种B细胞恶性肿瘤的临床转归较差。虽然CD25的表达与耐药性有关, 抑制CD25或禁用CD25依赖的反馈控制使多种B细胞恶性肿瘤对 常规药物治疗。 基于这些和其他发现,我们提出了三个目标:(1)阐明CD25的调控机制;(2) 探索药物颠覆CD25介导的反馈控制的有用性和(3)有针对性 CART25细胞和抗体-药物结合物(ADC)作为治疗佐剂清除CD25+细胞。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Origins of the human B-cell lineage.
人类 B 细胞谱系的起源。
  • DOI:
    10.1182/blood.2019002573
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    20.3
  • 作者:
    Müschen,Markus
  • 通讯作者:
    Müschen,Markus
Valosin-Containing Protein/p97 as a Novel Therapeutic Target in Acute Lymphoblastic Leukemia.
在急性淋巴细胞白血病中,含瓣膜蛋白/p97作为新型治疗靶标。
  • DOI:
    10.1016/j.neo.2017.08.001
  • 发表时间:
    2017-10
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Gugliotta G;Sudo M;Cao Q;Lin DC;Sun H;Takao S;Le Moigne R;Rolfe M;Gery S;Müschen M;Cavo M;Koeffler HP
  • 通讯作者:
    Koeffler HP
Metabolic determinants of B-cell selection.
  • DOI:
    10.1042/bst20201316
  • 发表时间:
    2021-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    L. Chan;Eamon Aghania;Etienne Leveille;M. Müschen
  • 通讯作者:
    L. Chan;Eamon Aghania;Etienne Leveille;M. Müschen
Metabolic Gatekeepers of Pathological B Cell Activation.
  • DOI:
    10.1146/annurev-pathol-061020-050135
  • 发表时间:
    2020-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Teresa Sadras;L. Chan;G. Xiao;M. Müschen
  • 通讯作者:
    Teresa Sadras;L. Chan;G. Xiao;M. Müschen
Lineage-Specific Genes Are Prominent DNA Damage Hotspots during Leukemic Transformation of B Cell Precursors.
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2017.01.057
  • 发表时间:
    2017-02-14
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Boulianne B;Robinson ME;May PC;Castellano L;Blighe K;Thomas J;Reid A;Müschen M;Apperley JF;Stebbing J;Feldhahn N
  • 通讯作者:
    Feldhahn N
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  • 批准号:
    2320040
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 16.67万
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    Standard Grant
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知道了