Targeting GSK3B in refractory B-cell malignancies

靶向 GSK3B 治疗难治性 B 细胞恶性肿瘤

基本信息

  • 批准号:
    10720232
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.01万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-19 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract GSK3E functions as essential negative regulator of E-catenin, while E-catenin accumulation represents a central oncogenic driver in cancer. In solid tumors, E-catenin forms complexes with TCF7-factors for transcriptional activation of MYC1-5. In striking contrast to solid tumors, we found that B-cell leukemias and lymphomas are not only exempt from activating E-catenin lesions but highly sensitive to E-catenin accumulation and critically depend on its negative regulation by GSK3E-mediated degradation: Unlike other cancer types, inducible activation of E- catenin in B-cell malignancies suppressed MYC-expression and rapidly induced cell death. Instead of the transcriptional activator TCF7, our interactome studies in B-cell malignancies revealed that E-catenin formed a repressive complex with lymphoid-specific Ikaros zinc finger (IKZF)6-8 factors. Instead of MYC-activation, E- catenin assembled lymphoid-specific Ikaros factors and multiple members of the repressive nucleosome remodeling and deacetylation (NuRD)9-10 complex for transcriptional repression of MYC. GSK3E phosphorylates S/T-residues in E-catenin exon 3, to initiate E-catenin- degradation. To leverage lymphoid-specific repressive E-catenin-complexes as previously unrecognized therapeutic vulnerability, we examined GSK3E small molecule inhibitors. Strikingly, established GSK3E-inhibitors that are currently in clinical trials for the neurological disorders and solid tumors, were effective at low nanomolar concentrations in B-cell malignancies, induced massive accumulation of E-catenin, repression of MYC and acute cell death. Preclinical experiments based on patient-derived xenografts validated small molecule GSK3E-inhibitors for targeted engagement of lymphoid-specific repressive E-catenin-complexes to overcome drug-resistance in refractory B- cell malignancies in vivo. Based on this discovery, the central goal of this proposal is to repurpose GSK3E-inhibitors for targeted engagement of repressive E-catenin-complexes in refractory B-cell malignancies. Given that four GSK3E- inhibitors have already undergone full clinical development and demonstrated favorable safety profiles in eighteen clinical trials, we anticipate that this powerful new approach can rapidly be developed to benefit patients with refractory B-cell malignancies and be further extended to T-cell malignancies in the future. We propose two Aims to (1) elucidate the mechanistic basis of E-catenin-mediated tumor suppression and to (2) develop concepts to leverage targeted activation of E-catenin-Ikaros complexes for therapeutic intervention in refractory B-cell malignancies.
摘要 GSK 3E作为E-catenin的重要负调节因子发挥作用,而E-catenin的积累代表了一个中心的调节因子。 致癌驱动基因在实体瘤中,E-连环蛋白与TCF 7因子形成复合物,用于转录 MYC 1 -5的激活。与实体瘤形成鲜明对比的是,我们发现B细胞白血病和淋巴瘤不是 仅免于活化E-连环蛋白损伤,但对E-连环蛋白积聚高度敏感, 通过GSK 3E介导的降解对其负调控:与其他癌症类型不同,E- B细胞恶性肿瘤中的连环蛋白抑制MYC表达并迅速诱导细胞死亡。代替 转录激活因子TCF 7,我们在B细胞恶性肿瘤中的相互作用组研究表明,E-连环蛋白形成了一个转录激活因子TCF 7。 与淋巴特异性Ikaros锌指(IKZF)6-8因子的抑制复合物。而不是MYC激活,E- 连环蛋白组装的淋巴特异性Ikaros因子和抑制性核小体的多个成员 重塑和去乙酰化(NuRD)9-10复合物用于MYC的转录抑制。 GSK 3E磷酸化E-连环蛋白外显子3中的S/T残基,以启动E-连环蛋白降解。利用 淋巴特异性抑制性E-连环蛋白复合物作为以前未认识到的治疗脆弱性,我们 检查了GSK 3E小分子抑制剂。引人注目的是,目前在临床上使用的已确立的GSK 3E抑制剂 用于神经系统疾病和实体瘤的试验,在B细胞中的低纳摩尔浓度下有效。 恶性肿瘤,诱导大量积累的E-连环蛋白,抑制MYC和急性细胞死亡。临床前 基于患者来源的异种移植物的实验验证了小分子GSK 3E抑制剂用于靶向 参与淋巴特异性抑制性E-连环蛋白复合物克服难治性B- 体内细胞恶性肿瘤。 基于这一发现,该提案的中心目标是将GSK 3E抑制剂重新用于靶向治疗。 在难治性B细胞恶性肿瘤中抑制性E-连环蛋白复合物的参与。鉴于四个GSK 3E- 抑制剂已经进行了全面的临床开发,并在以下方面显示出良好的安全性特征: 通过18项临床试验,我们预计这种强大的新方法可以迅速发展,使患者受益 难治性B细胞恶性肿瘤,并在未来进一步扩展到T细胞恶性肿瘤。我们提出了两 目的是(1)阐明E-连环蛋白介导的肿瘤抑制的机制基础和(2)发展概念 利用E-连环蛋白-Ikaros复合物的靶向活化用于难治性B细胞 恶性肿瘤

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Markus Müschen其他文献

Markus Müschen的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Markus Müschen', 18)}}的其他基金

CD25-mediated feedback control of BCR-signaling and its oncogenic mimics
CD25 介导的 BCR 信号反馈控制及其致癌模拟物
  • 批准号:
    10455511
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Targeted activation of autoimmune checkpoints in B cell malignancies
B 细胞恶性肿瘤中自身免疫检查点的靶向激活
  • 批准号:
    10339747
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Metabolic basis of B cell lineage leukemia relapse
B细胞系白血病复发的代谢基础
  • 批准号:
    10339722
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
CD25-mediated feedback control of BCR-signaling and its oncogenic mimics
CD25 介导的 BCR 信号反馈控制及其致癌模拟物
  • 批准号:
    10199948
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
CD25-mediated feedback control of BCR-signaling and its oncogenic mimics
CD25 介导的 BCR 信号反馈控制及其致癌模拟物
  • 批准号:
    10339650
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Administrative Core
行政核心
  • 批准号:
    10477047
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Targeting oncogenic TCR signaling in PTCL
靶向 PTCL 中的致癌 TCR 信号传导
  • 批准号:
    10005239
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Targeting oncogenic TCR signaling in PTCL
靶向 PTCL 中的致癌 TCR 信号传导
  • 批准号:
    10249203
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Targeting oncogenic TCR signaling in PTCL
靶向 PTCL 中的致癌 TCR 信号传导
  • 批准号:
    10477022
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Administrative Core
行政核心
  • 批准号:
    10673107
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:

相似海外基金

How tensins transform focal adhesions into fibrillar adhesions and phase separate to form new adhesion signalling hubs.
张力蛋白如何将粘着斑转化为纤维状粘连并相分离以形成新的粘连信号中枢。
  • 批准号:
    BB/Y004841/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
    Research Grant
Defining a role for non-canonical mTORC1 activity at focal adhesions
定义非典型 mTORC1 活性在粘着斑中的作用
  • 批准号:
    BB/Y001427/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
    Research Grant
How tensins transform focal adhesions into fibrillar adhesions and phase separate to form new adhesion signalling hubs.
张力蛋白如何将粘着斑转化为纤维状粘连并相分离以形成新的粘连信号中枢。
  • 批准号:
    BB/Y005414/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
    Research Grant
Development of a single-use, ready-to-use, sterile, dual chamber, dual syringe sprayable hydrogel to prevent postsurgical cardiac adhesions.
开发一次性、即用型、无菌、双室、双注射器可喷雾水凝胶,以防止术后心脏粘连。
  • 批准号:
    10669829
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Regulating axon guidance through local translation at adhesions
通过粘连处的局部翻译调节轴突引导
  • 批准号:
    10587090
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Improving Maternal Outcomes of Cesarean Delivery with the Prevention of Postoperative Adhesions
通过预防术后粘连改善剖宫产的产妇结局
  • 批准号:
    10821599
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Regulating axon guidance through local translation at adhesions
通过粘连处的局部翻译调节轴突引导
  • 批准号:
    10841832
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Prevention of Intraabdominal Adhesions via Release of Novel Anti-Inflammatory from Surface Eroding Polymer Solid Barrier
通过从表面侵蚀聚合物固体屏障中释放新型抗炎剂来预防腹内粘连
  • 批准号:
    10532480
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
I-Corps: A Sprayable Tissue-Binding Hydrogel to Prevent Postsurgical Cardiac Adhesions
I-Corps:一种可喷雾的组织结合水凝胶,可防止术后心脏粘连
  • 批准号:
    10741261
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
Sprayable Polymer Blends for Prevention of Site Specific Surgical Adhesions
用于预防特定部位手术粘连的可喷涂聚合物共混物
  • 批准号:
    10674894
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 61.01万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了