The Structural and Molecular Basis of Blast-Induced Vascular Injury

爆炸引起的血管损伤的结构和分子基础

• 批准号: 10455436
• 负责人: Gregory A. Elder
• 金额: --
• 依托单位: JAMES J PETERS VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10455436
• 关键词: Acute; Affect; Afghanistan; Alzheimer' s disease model; Area; Astrocytes; Basement membrane; Behavior; Behavioral; Biochemical Markers; Biotin; Blast Injuries; Blood - brain barrier anatomy; Blood Vessels; Brain Injuries; Cerebrovascular system; Cerebrum; Chronic; Chronic Phase; Cognitive; Complement; Computer software; Conflict (Psychology); Data; Dextrans; Electron Microscopy; Evolution; Glial Fibrillary Acidic Protein; Histologic; Hour; Immunohistochemistry; Injury; Intermediate Filament Proteins; Iraq; Label; Length; Mass Spectrum Analysis; Mental Health; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Nerve; Neurofilament-H; Neurons; Pathology; Pericytes; Post-Traumatic Stress Disorders; Preparation; Process; Property; Proteins; Proteomics; Rattus; Research; Research Personnel; Role; Scanning; Smooth Muscle; Surface; Techniques; Testing; Time; Traumatic Brain Injury; Veterans; Western Blotting; antagonist; aquaporin 4; attenuation; behavior test; behavioral phenotyping; blast exposure; density; improved; metabotropic glutamate receptor 2; microCT; mild traumatic brain injury; military service; mortality; mouse model; neurofilament; neurovascular; neurovascular unit; novel; novel therapeutic intervention; receptor; stress related disorder; trait; treatment strategy; vascular injury

Traumatic  brain  injury  (TBI)  has  been  a  major  cause  of  mortality  and  morbidity  in  the  recent  conflicts  in  Iraq  and  Afghanistan.  Much  concern  exists  over  the  role  of  TBI  in  the  chronic  cognitive and behavioral effects that can develop during or after military service. Most injuries in  the  recent  conflicts  have  been  mild  TBIs  (mTBIs)  due  to  blast  exposure.  Vascular  damage  is  well  established  as  a  significant  component  of  blast  injury.  Indeed  under  the  conditions  of  exposure in the model under study at the histological level the cerebral vasculature seems to be  selectively  vulnerable.  Using  micro  computed  tomography  (CT)  scanning  we  found  that  blast  induces  widespread  attenuation  of  the  brain  vasculature.  In  proteomic  studies  on  isolated  microvascular  preparations  obtained  two  months  following  injury  one  of  the  most  highly  altered  proteins  identified  by  mass  spec  (MS)  was  found  to  be  glial  fibrillary  acidic  protein  (GFAP),  which  was  decreased  by  blast-­exposure.  This  finding  was  confirmed  by  Western  blotting  on  isolated  microvascular  preps.  The  loss  of  GFAP  seemed  to  suggest  that  following  blast  injury  astrocytic  endfeet  were  becoming  detached  from  cerebral  vessels  and  immunostaining  of  isolated  microvascular  preps  supported  this  speculation.  Interestingly  of  the  first  9  proteins  identified  by  MS  several  others  were  neuronal  intermediate  filament  proteins  including  the  neurofilament heavy chain (NF-­H) and α-­ internexin, which like GFAP, were decreased following  blast  injury.  Loss  of  these  proteins  suggests  that  nerve  terminals  become  detached  from  cerebral  vessels  as  well.  Disrupted  gliovascular and  neurovascular  connections  could  affect  a  number  of  cerebral  functions.  The  proposed  studies  will  determine  the  chronic  structural  and  functional  consequences  of  blast  injury  on  the  vasculature  in  a  rat  model  of  low-­level  blast  exposure.  The  studies  will  utilize  quantitative  immunohistochemistry,  stereology,  electron  microscopy,  Western blotting  of  isolated  microvascular preps,  micro  CT  scanning and  behavior.  We  will  test  the  hypothesis  that  blast  injury  causes  widespread  loss  of  gliovascular  and  neurovascular connections and determine the functional consequences. We will also determine  whether  a  treatment  that  improves  the  post-­traumatic  stress  disorder  (PTSD)-­related behavioral  traits  that  develop  in  this  model  stimulates  gliovascular  and  neurovascular  connections  as  well  improves the vascular pathology observed on micro CT scanning. Three-­time points post-­ blast exposure  will  be  examined  (48 hours,  6  weeks  and  8  months)  to  capture the  evolution  of  the injury from acute into subacute and chronic phases.

近年来，外伤性脑损伤已成为儿童死亡率和致残率的主要原因。 伊拉克和阿富汗的冲突层出不穷。人们对伊拉克和阿富汗两国在解决这一长期问题中所扮演的角色存在很多担忧。 认知能力和行为能力的影响是指在服兵役期间或服兵役后的一段时间内不会发生精神疾病。大多数人的伤害发生在军队。 最近发生的几起冲突都是由于爆炸和暴露造成的轻微脑损伤(MTBIS)。 作为爆炸和受伤的一个重要组成部分，它已经得到了很好的确立。它确实是在爆炸和受伤的最低条件下发生的。 在这项研究中的动物模型中，在组织学水平上暴露于大脑血管系统似乎是可能的。 选择性地变得脆弱。通过使用微型计算机断层扫描技术(CT)扫描，我们发现了爆炸。 导致大脑和血管系统广泛的蛋白质组学研究依赖于分离的蛋白质组。 微血管制剂是在受伤后两个月内获得的，其中一个变化最大。 经质谱仪(MS)鉴定的蛋白质可能是胶质、纤维和酸性蛋白质组分(GFAP)。 这一发现也得到了西方媒体的证实，这一发现也得到了西方媒体的证实。 隔离的微血管手术准备。从GFAP的损失来看，似乎很可能表明爆炸和受伤后的创伤。 星形细胞足部逐渐与脑血管脱离，免疫组织化学染色显示。 分离的微血管准备支持了这一猜测。有趣的是，这是第一批9种蛋白质中的一种。 经MS和其他几种蛋白质鉴定，这些蛋白质是神经元和中间微丝的蛋白质，包括蛋白质。 神经细丝和重链蛋白(NFH)和α-的网织蛋白，就像GFAP一样，在接下来的时间里也有所下降。 冲击波与损伤。这些重要蛋白质的丢失表明，神经末梢可能会变得与人类脱节。 脑血管也是如此。它扰乱了神经胶质血管和神经血管的连接，可能不会影响大脑的功能。 大脑功能的数量。这项拟议的研究报告将无法确定慢性脑结构紊乱和死亡的原因。 在一种低水平爆炸的大鼠模型中，爆炸和损伤对大鼠的血管系统产生了影响。 暴露。这些研究还将利用定量免疫组织化学、体视学和电子显微镜。 显微镜、西方对分离的微血管标本的印迹技术、显微CT技术、扫描扫描和行为观察。 我们还将检验这一假设，即冲击波和创伤会导致广泛的神经血管血管和血液系统的损失。 神经血管的连接和连接决定了它们的功能和后果。我们也不会确定。 是否有一种新的治疗方法可以改善创伤后应激障碍(PTSD)相关的行为。 在这种新模型中可能发展的特征也会刺激神经血管功能和神经血管功能连接。 改善显微CT扫描观察到的血管病变。术后3次复查。 此外，还将对爆炸和暴露时间进行全面检查(48小时、6周和8个月)，以更好地捕捉爆炸的最新演变过程。 皮肤损伤从急性期分成亚急性期和慢性期。