Cutaneous Human Papillomavirus as a Novel Model of Viral Oncogenesis

皮肤人乳头瘤病毒作为病毒肿瘤发生的新模型

基本信息

  • 批准号:
    10642690
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.48万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-06-01 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary: Emerging infectious diseases account for at least 12% of all human pathogens. Increased globalization among other factors led the World Health Organization to predict that novel infectious agents will continue to appear at an unprecedented rate. To protect society against these pathogens, it is essential to know all of the potential mechanisms by which infectious agents can cause disease. While viral infections are known to cause 15-20% of cancers, persistent genus β human papillomavirus (β-HPV) infections cause non-melanoma skin cancers. β- HPV's role in these malignancies is through a novel mechanism that could be shared with emerging pathogens. Specifically, β-HPV infections act as co-factor that along with UV, blocks DNA repair and reduces host genome fidelity. The resulting mutations can drive tumorigenesis without continued exposure to UV or β-HPV. In addition to abundant supportive epidemiological, animal model, and cell culture evidence from other labs, the PI and his group have established the ability of a β-HPV gene (β-HPV E6) to attenuate the expression of four cellular DNA repair factors. β-HPV E6's inhibition of repair stem primarily from the viral protein's degradation of a cellular transcription factor, p300. This proposal defines the extent that the p300 loss prevents cells from mitigating genome destabilizing events, particularly events occurring during S-phase. AIM1 interrogates β-HPV E6's inhibition of signaling events triggered by DNA crosslinks. AIM2 defines the mechanisms of β-HPV E6's impairment of double strand DNA break repair. AIM3 determines how β-HPV E6 attenuates the regulation of centrosome duplication. The research team uses a combination of cutting edge techniques as well as traditional molecular biology and biochemical approaches. Virus-free systems confirm all mechanisms. The selective forces (dependence on host replication factors and a tropism for sun-exposed cells) that make it advantageous for β- HPV to disrupt cell cycle regulation and DNA repair are not unique to β-HPV. Thus, p300 inactivation by other novel cutaneous viruses would be a good marker of oncogenic potential. The overall goal of this study is to understand the mutagenic potential of p300 destabilization to improve risk assessment of emerging viruses. More specific to β-HPV, the expected results have preventative implications as the current FDA-approved HPV vaccine technology could be adapted to target β-HPV and β-HPV specific inhibitors could be developed and added to formulations used to block UV light (e.g. sunscreen).
项目概要: 新发传染病至少占所有人类病原体的 12%。全球化程度加深 其他因素导致世界卫生组织预测新型传染源将继续出现在 前所未有的速度。为了保护社会免受这些病原体的侵害,有必要了解所有潜在的病原体 传染源引起疾病的机制。虽然已知病毒感染会导致 15-20% 在癌症中,持续性 β 人乳头瘤病毒 (β-HPV) 感染会导致非黑色素瘤皮肤癌。 β- HPV 在这些恶性肿瘤中的作用是通过一种可与新出现的病原体共享的新机制实现的。 具体来说,β-HPV 感染作为辅助因子,与紫外线一起阻碍 DNA 修复并减少宿主基因组 保真度。由此产生的突变可以在不持续暴露于紫外线或 β-HPV 的情况下驱动肿瘤发生。此外 PI 和他的其他实验室提供了大量支持性流行病学、动物模型和细胞培养证据 研究小组已经确定 β-HPV 基因 (β-HPV E6) 能够减弱四种细胞 DNA 的表达 修复因素。 β-HPV E6 对修复的抑制主要源于病毒蛋白对细胞的降解。 转录因子,p300。该提案定义了 p300 损失阻止细胞缓解的程度 基因组不稳定事件,特别是 S 期发生的事件。 AIM1 询问 β-HPV E6 抑制 DNA 交联触发的信号事件。 AIM2 定义了 β-HPV E6 的机制 双链DNA断裂修复受损。 AIM3 决定 β-HPV E6 如何减弱对 中心体复制。研究团队结合了尖端技术和传统技术 分子生物学和生化方法。无病毒系统证实了所有机制。选择性力量 (依赖于宿主复制因子和暴露在阳光下的细胞的趋向性)这使得它有利于β- HPV 破坏细胞周期调节和 DNA 修复并不是 β-HPV 所独有的。因此,p300 被其他物质灭活 新型皮肤病毒将是潜在致癌性的良好标志。本研究的总体目标是 了解 p300 不稳定的致突变潜力,以改进对新出现病毒的风险评估。 更具体地说,针对 β-HPV,预期结果具有预防意义,因为当前 FDA 批准的 HPV 疫苗技术可以针对 β-HPV 进行调整,并且可以开发和开发 β-HPV 特异性抑制剂 添加到用于阻挡紫外线的配方中(例如防晒霜)。

项目成果

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  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 30.48万
  • 项目类别:
    Idea to Innovation
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