Experience-Dependent Reorganization of Excitatory Synapse Connectivity

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  Optimal refinement of neural circuits during development is a highly controlled process that depends critically on  experience. Ample genetic evidence in mental disorders points specifically to defects in molecular targets related  to experience-­dependent developmental plasticity of excitatory synapses, and dysregulation of this fundamental  developmental process results in a variety of neuropsychiatric diseases. This project seeks to elucidate  mechanisms by which experience sculpts the functional connection of excitatory synapses during development  and how perturbations in this process can derail the normal developmental trajectory. We found that during the  critical period of their functional maturation, excitatory synapses of the mouse primary visual cortex (V1) maintain  a dynamic equilibrium in their AMPA receptor-­mediated transmission. This equilibrium requires neurogranin (Ng),  a  postsynaptic calmodulin-­binding protein  important  for  synaptic  plasticity, which is has been implicated in  schizophrenia and mental retardation. Our preliminary studies show that in addition to controlling incorporation  of  AMPA  receptors  into  AMPA  receptor-­lacking (silent) synapses and synaptic pruning, Ng levels also control  the timing of the developmental switch in NMDA receptor subunits, and change the phosphorylation profiles of  several post synaptic proteins including NMDA receptor and PSD-­93/95. This project investigates the hypothesis  that Ng levels influence the experience-­dependent reorganization of excitatory synaptic connectivity by altering  Ca/CaM-­dependent  signaling  pathways, including  PP2B  and  NMDA  receptors, using a combination of virus-­ mediated gene manipulation, synaptic physiology, channel biophysics, morphological analysis, and behavioral  interrogation. The results will elucidate the molecular pathways governing experience-­dependent refinement of  excitatory synaptic connectivity during development and will help to identify potential targets for pharmacologic  interventions in patient with neurodevelopmental disorders.