Experience-Dependent Reorganization of Excitatory Synapse Connectivity

兴奋性突触连接的经验依赖性重组

• 批准号: 10668412
• 负责人: Jen Qian Pan
• 金额: $ 61.01万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2025-05-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10668412
• 关键词: AMPA Receptors; Acceleration; Address; Behavioral; Biological Process; Biophysics; Birth; Brain; C-terminal; Calcineurin; Calmodulin; Calmodulin-Binding Proteins; Characteristics; Complex; DLG4 gene; Data; Defect; Development; Developmental Process; Disease; Electrophysiology (science); Equilibrium; Event; Excitatory Synapse; Gene Targeting; Generations; Genes; Genetic; Glutamates; Impairment; Intervention; Kinetics; Link; Mediating; Mediator; Mental Retardation; Mental disorders; Molecular; Molecular Target; Morphology; Mus; N-Methyl-D-Aspartate Receptors; Neurodevelopmental Disorder; Pathway interactions; Patients; Pattern; Phosphorylases; Phosphorylation; Phosphorylation Site; Physiology; Process; Property; Proteins; Proteomics; Resolution; Risk Factors; Role; Scaffolding Protein; Schizophrenia; Shapes; Signal Pathway; Signal Transduction; Synapses; Synaptic Transmission; Synaptic plasticity; Therapeutic; Variant; Virus; Vision; Visual Cortex; area striata; critical period; developmental plasticity; experience; genetic manipulation; knock-down; mental development; neural circuit; neurogranin; neuropsychiatric disorder; novel; paralogous gene; pharmacologic; postsynaptic; receptor; synaptic function; synaptic pruning; targeted treatment; transmission process

Project Summary  Optimal refinement of neural circuits during development is a highly controlled process that depends critically on  experience. Ample genetic evidence in mental disorders points specifically to defects in molecular targets related  to experience-­dependent developmental plasticity of excitatory synapses, and dysregulation of this fundamental  developmental process results in a variety of neuropsychiatric diseases. This project seeks to elucidate  mechanisms by which experience sculpts the functional connection of excitatory synapses during development  and how perturbations in this process can derail the normal developmental trajectory. We found that during the  critical period of their functional maturation, excitatory synapses of the mouse primary visual cortex (V1) maintain  a dynamic equilibrium in their AMPA receptor-­mediated transmission. This equilibrium requires neurogranin (Ng),  a  postsynaptic calmodulin-­binding protein  important  for  synaptic  plasticity, which is has been implicated in  schizophrenia and mental retardation. Our preliminary studies show that in addition to controlling incorporation  of  AMPA  receptors  into  AMPA  receptor-­lacking (silent) synapses and synaptic pruning, Ng levels also control  the timing of the developmental switch in NMDA receptor subunits, and change the phosphorylation profiles of  several post synaptic proteins including NMDA receptor and PSD-­93/95. This project investigates the hypothesis  that Ng levels influence the experience-­dependent reorganization of excitatory synaptic connectivity by altering  Ca/CaM-­dependent  signaling  pathways, including  PP2B  and  NMDA  receptors, using a combination of virus-­ mediated gene manipulation, synaptic physiology, channel biophysics, morphological analysis, and behavioral  interrogation. The results will elucidate the molecular pathways governing experience-­dependent refinement of  excitatory synaptic connectivity during development and will help to identify potential targets for pharmacologic  interventions in patient with neurodevelopmental disorders.

项目摘要  开发过程中神经回路的最佳细化是一个高度受控的过程，主要取决于  经验。 精神疾病的充足遗传证据特别指出与分子靶点相关的缺陷  兴奋性突触的依赖于经验的发育可塑性，以及这种基本的失调  发育过程会导致各种神经精神疾病。 该项目旨在阐明  发育过程中经验塑造兴奋性突触功能连接的机制  以及这个过程中的干扰如何破坏正常的发展轨迹。 我们发现在  在其功能成熟的关键时期，小鼠初级视觉皮层（V1）的兴奋性突触维持  AMPA 受体介导的传输中的动态平衡。 这种平衡需要神经粒蛋白 (Ng)，  突触后钙调蛋白结合蛋白对突触可塑性很重要，这与突触可塑性有关  精神分裂症和智力低下。 我们的初步研究表明，除了控制公司之外  Ng 水平还控制 AMPA 受体缺乏 AMPA 受体（沉默）的突触和突触修剪  NMDA 受体亚基发育开关的时间，并改变 NMDA 受体亚基的磷酸化特征  多种突触后蛋白，包括 NMDA 受体和 PSD-93/95。 该项目研究了假设  Ng 水平通过改变兴奋性突触连接的经验依赖性重组  Ca/CaM 依赖性信号传导途径，包括 PP2B 和 NMDA 受体，使用病毒组合 介导的基因操纵、突触生理学、通道生物物理学、形态分析和行为  审讯。 结果将阐明控制依赖于经验的精炼的分子途径  发育过程中的兴奋性突触连接，将有助于确定药理学的潜在目标  对患有神经发育障碍的患者进行干预。