Experience-Dependent Reorganization of Excitatory Synapse Connectivity

兴奋性突触连接的经验依赖性重组

• 批准号: 10408706
• 负责人: Jen Qian Pan
• 金额: $ 60.51万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10408706
• 关键词: AMPA Receptors; Address; Behavioral; Biological Process; Biophysics; Birth; Brain; C-terminal; Calcineurin; Calmodulin; Calmodulin-Binding Proteins; Characteristics; Complex; Data; Defect; Development; Developmental Process; Disease; Electrophysiology (science); Equilibrium; Event; Excitatory Synapse; Gene Targeting; Generations; Genes; Genetic; Glutamates; Impairment; Intervention; Kinetics; Link; Mediating; Mediator of activation protein; Mental Retardation; Mental disorders; Molecular; Molecular Target; Morphology; Mus; N-Methyl-D-Aspartate Receptors; NMDA receptor 2A; NMDA receptor 2B; Neurodevelopmental Disorder; Pathway interactions; Patients; Pattern; Pharmacology; Phosphorylases; Phosphorylation; Phosphorylation Site; Physiology; Process; Property; Proteins; Proteomics; Resolution; Risk Factors; Role; Scaffolding Protein; Schizophrenia; Shapes; Signal Pathway; Signal Transduction; Synapses; Synaptic Transmission; Synaptic plasticity; Therapeutic; Variant; Virus; Vision; Visual Cortex; area striata; base; critical period; developmental plasticity; experience; genetic manipulation; knock-down; mental development; neural circuit; neurogranin; neuropsychiatric disorder; novel; paralogous gene; postsynaptic; receptor; synaptic function; synaptic pruning; targeted treatment; transmission process

Project Summary  Optimal refinement of neural circuits during development is a highly controlled process that depends critically on  experience. Ample genetic evidence in mental disorders points specifically to defects in molecular targets related  to experience-­dependent developmental plasticity of excitatory synapses, and dysregulation of this fundamental  developmental process results in a variety of neuropsychiatric diseases. This project seeks to elucidate  mechanisms by which experience sculpts the functional connection of excitatory synapses during development  and how perturbations in this process can derail the normal developmental trajectory. We found that during the  critical period of their functional maturation, excitatory synapses of the mouse primary visual cortex (V1) maintain  a dynamic equilibrium in their AMPA receptor-­mediated transmission. This equilibrium requires neurogranin (Ng),  a  postsynaptic calmodulin-­binding protein  important  for  synaptic  plasticity, which is has been implicated in  schizophrenia and mental retardation. Our preliminary studies show that in addition to controlling incorporation  of  AMPA  receptors  into  AMPA  receptor-­lacking (silent) synapses and synaptic pruning, Ng levels also control  the timing of the developmental switch in NMDA receptor subunits, and change the phosphorylation profiles of  several post synaptic proteins including NMDA receptor and PSD-­93/95. This project investigates the hypothesis  that Ng levels influence the experience-­dependent reorganization of excitatory synaptic connectivity by altering  Ca/CaM-­dependent  signaling  pathways, including  PP2B  and  NMDA  receptors, using a combination of virus-­ mediated gene manipulation, synaptic physiology, channel biophysics, morphological analysis, and behavioral  interrogation. The results will elucidate the molecular pathways governing experience-­dependent refinement of  excitatory synaptic connectivity during development and will help to identify potential targets for pharmacologic  interventions in patient with neurodevelopmental disorders.

项目摘要 在发育过程中，神经回路的优化是一个高度受控的过程，关键取决于 精神障碍的大量遗传证据特别指出了与精神障碍相关的分子靶点缺陷。 兴奋性突触的发育可塑性，以及这种基本的 发展过程导致各种神经精神疾病。本项目旨在阐明 在发育过程中，经验塑造兴奋性突触的功能连接的机制 以及这个过程中的扰动如何破坏正常的发展轨迹。我们发现， 在其功能成熟的关键时期，小鼠初级视皮层（V1）的兴奋性突触保持 在AMPA受体介导的传递中保持动态平衡。这种平衡需要神经颗粒蛋白（Ng）， 一种对突触可塑性很重要的突触后钙调素结合蛋白， 精神分裂症和精神发育迟滞。我们的初步研究表明，除了控制合并， Ng水平也控制AMPA受体进入缺乏AMPA受体的（沉默的）突触和突触修剪， NMDA受体亚基发育转换的时间，并改变 本课题研究了突触后神经元的突触后蛋白质，包括NMDA受体和PSD-93/95。 Ng水平影响兴奋性突触连接的经验依赖性重组， 钙/钙调素依赖性信号通路，包括PP 2B和NMDA受体，使用病毒-RNA结合 介导的基因操作，突触生理学，通道生物物理学，形态学分析和行为 这些结果将阐明控制经验依赖性精炼的分子途径。 兴奋性突触连接在发展过程中，并将有助于确定潜在的目标，药理学 对神经发育障碍患者进行干预。