Experience-Dependent Reorganization of Excitatory Synapse Connectivity

兴奋性突触连接的经验依赖性重组

• 批准号: 10408706
• 负责人: Jen Qian Pan
• 金额: $ 60.51万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10408706
• 关键词: AMPA Receptors; Address; Behavioral; Biological Process; Biophysics; Birth; Brain; C-terminal; Calcineurin; Calmodulin; Calmodulin-Binding Proteins; Characteristics; Complex; Data; Defect; Development; Developmental Process; Disease; Electrophysiology (science); Equilibrium; Event; Excitatory Synapse; Gene Targeting; Generations; Genes; Genetic; Glutamates; Impairment; Intervention; Kinetics; Link; Mediating; Mediator of activation protein; Mental Retardation; Mental disorders; Molecular; Molecular Target; Morphology; Mus; N-Methyl-D-Aspartate Receptors; NMDA receptor 2A; NMDA receptor 2B; Neurodevelopmental Disorder; Pathway interactions; Patients; Pattern; Pharmacology; Phosphorylases; Phosphorylation; Phosphorylation Site; Physiology; Process; Property; Proteins; Proteomics; Resolution; Risk Factors; Role; Scaffolding Protein; Schizophrenia; Shapes; Signal Pathway; Signal Transduction; Synapses; Synaptic Transmission; Synaptic plasticity; Therapeutic; Variant; Virus; Vision; Visual Cortex; area striata; base; critical period; developmental plasticity; experience; genetic manipulation; knock-down; mental development; neural circuit; neurogranin; neuropsychiatric disorder; novel; paralogous gene; postsynaptic; receptor; synaptic function; synaptic pruning; targeted treatment; transmission process

Project Summary  Optimal refinement of neural circuits during development is a highly controlled process that depends critically on  experience. Ample genetic evidence in mental disorders points specifically to defects in molecular targets related  to experience-­dependent developmental plasticity of excitatory synapses, and dysregulation of this fundamental  developmental process results in a variety of neuropsychiatric diseases. This project seeks to elucidate  mechanisms by which experience sculpts the functional connection of excitatory synapses during development  and how perturbations in this process can derail the normal developmental trajectory. We found that during the  critical period of their functional maturation, excitatory synapses of the mouse primary visual cortex (V1) maintain  a dynamic equilibrium in their AMPA receptor-­mediated transmission. This equilibrium requires neurogranin (Ng),  a  postsynaptic calmodulin-­binding protein  important  for  synaptic  plasticity, which is has been implicated in  schizophrenia and mental retardation. Our preliminary studies show that in addition to controlling incorporation  of  AMPA  receptors  into  AMPA  receptor-­lacking (silent) synapses and synaptic pruning, Ng levels also control  the timing of the developmental switch in NMDA receptor subunits, and change the phosphorylation profiles of  several post synaptic proteins including NMDA receptor and PSD-­93/95. This project investigates the hypothesis  that Ng levels influence the experience-­dependent reorganization of excitatory synaptic connectivity by altering  Ca/CaM-­dependent  signaling  pathways, including  PP2B  and  NMDA  receptors, using a combination of virus-­ mediated gene manipulation, synaptic physiology, channel biophysics, morphological analysis, and behavioral  interrogation. The results will elucidate the molecular pathways governing experience-­dependent refinement of  excitatory synaptic connectivity during development and will help to identify potential targets for pharmacologic  interventions in patient with neurodevelopmental disorders.

项目总结： 在软件开发过程中对神经电路进行优化是一个高度受控的软件过程，它严重依赖于软件。 经验。在精神障碍中发现的充足的遗传学证据指出，特别是在与精神障碍相关的分子生物学靶标中存在缺陷。 要解决兴奋性突触的经验依赖性发育可塑性问题，以及这一根本问题的调控失调问题。 发育过程导致了一系列常见的神经精神疾病。本项目试图进一步阐明这一点。 在发育过程中，他们体验和塑造了兴奋性神经突触的主要功能和连接机制。 以及在这个发展过程中，扰动是如何发生的，它可能会偏离正常的发展轨道。我们在这个过程中发现了这一点。 在其功能成熟的关键时期，小鼠初级视觉皮质区(V1)的兴奋性突触保持不变。 在AMPA受体介导的细胞传递中，一种新的动态平衡是存在的。这种动态平衡需要神经颗粒素(Ng)，。 突触后钙调素结合蛋白是突触可塑性的重要因素，目前尚未发现与突触可塑性有关。 精神分裂症和精神发育迟缓。我们的初步研究表明，除了控制公司成立之外，还有其他因素。 在AMPA受体进入AMPA受体缺失的突触(沉默)和突触修剪的过程中，Ng水平也可以控制。 在NMDA受体亚基中启动发育相关基因开关的时间、频率和时间的变化，以及基因的磷酸化和蛋白质谱的变化。 几个研究人员发布了突触相关蛋白，包括NMDA受体-93/95和PSD-93/95。这个新的项目研究了这一假说。 这使得Ng的水平受到依赖于经验的兴奋性和突触连接的重组过程的影响，这些重组过程是通过改变。 依赖于CA/CaM的信号转导通路，包括PP2B受体和NMDA受体，使用一种新的病毒组合-- 介导性基因操作、突触生理、神经通道、生物物理学、形态生物学分析、视觉和行为科学。 这些结果还将阐明控制生物多样性的分子生物学途径--依赖于经验和精炼能力。 在药物开发过程中，兴奋性和突触信息的连通性将有助于我们更好地确定潜在的药物靶点。 干预措施适用于一名患有神经发育障碍的患者。