Molecular Imaging of Pyruvate Kinase M2

丙酮酸激酶 M2 的分子成像

基本信息

  • 批准号:
    10672270
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.69万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT. Glucose homeostasis plays a critical role in multiple cellular processes, and impaired or altered glucose metabolism is associated with a wide range of pathological states. A key step in glucose metabolism is catalyzed by the glycolytic enzyme pyruvate kinase. Proliferating cells almost universally express the pyruvate kinase M2 (PKM2) isoform, which can assume either an active or inactive state. PKM2 is at the nexus of cellular metabolism, and determines whether cells metabolize glucose into ATP or use it to make more of the necessary building blocks for cell division. Multiple studies have demonstrated how dynamic changes in PKM2 expression contribute to altered glucose metabolism in different contexts. The ability to non-invasively visualize and track dynamic changes in PKM2 expression will enable improved understanding of altered glucose metabolism and the downstream mediators of glycolysis in multiple disease states. The lack of PKM2 expression within the brain and myocardium make this imaging strategy highly promising for neurological and cardiovascular applications. We have recently reported the development and human translation of [18F]DASA-23, the first clinically-relevant and specific radiopharmaceutical to detect, localize, and quantify PKM2 using positron emission tomography (PET) imaging. We have determined the biodistribution, radiation dosimetry, and brain distribution of [18F]DASA- 23 in healthy volunteers, and have explored its ability to visualize PKM2 expression in one potential application of patients with primary brain tumors. Although our results highlight the potential of imaging PKM2, [18F]DASA- 23 has several limitations that impedes widespread use, and the ability to study PKM2-mediated glycolytic reprogramming in broader applications. This includes high radiation dose to the gallbladder wall, a high degree of non-specific binding within white matter in the brain, and poor solubility in radiotracer formulation vehicle. This proposal will develop novel PKM2 radiotracers to overcome the limitations of [18F]DASA-23. Development of a safe and reliable PKM2 radiotracer will enable repeat assessment of the dynamic alterations in glucose metabolism in multiple different applications and patient populations. We will establish the synthesis and fluorine- 18 radiolabeling of two candidate small molecules with improved physicochemical properties relative to DASA- 23, pharmacological activity and specificity for PKM2, and the potential for radiolabeling. We will automate the radiosyntheses and characterize uptake and specificity in cell culture (Aim 1), determine biodistribution and radiation dosimetry (Aim 2), and assess the ability to visualize PKM2 expression in one potential application of primary brain tumors (Aim 3). Success of this proposal will develop novel radiotracers for visualizing a hallmark of metabolism. This will have important ramifications for studying altered glucose metabolism in multiple applications and could improve our collective understanding of metabolic adaptations in disease. Importantly, this technology will be adopted by a wide range of users in different pre-clinical and clinical studies.
摘要。 葡萄糖稳态在多种细胞过程中起着关键作用, 代谢与广泛的病理状态有关。葡萄糖代谢的一个关键步骤是催化 由糖酵解酶丙酮酸激酶引起。消化细胞几乎普遍表达丙酮酸激酶M2 (PKM 2)同种型,其可以呈现活性或非活性状态。PKM 2处于细胞代谢的节点, 并决定细胞是否将葡萄糖代谢成ATP或利用它来制造更多的必要建筑物 阻止细胞分裂。多项研究表明PKM 2表达的动态变化如何促进 在不同情况下改变葡萄糖代谢。能够非侵入性地可视化和跟踪动态 PKM 2表达的改变将使人们更好地理解葡萄糖代谢的改变, 糖酵解的下游介质在多种疾病状态。PKM 2在脑内表达的缺乏, 心肌使得这种成像策略对于神经和心血管应用非常有前景。 我们最近报道了[18F]DASA-23的开发和人类翻译,这是第一个临床相关的 和特定的放射性药物,以使用正电子发射断层扫描检测、定位和定量PKM 2 (PET)显像我们已经确定了[18F]DASA的生物分布、辐射剂量测定和脑分布。 23在健康志愿者中,并探索了其在一个潜在应用中可视化PKM 2表达的能力 原发性脑肿瘤的患者。虽然我们的结果强调了PKM 2成像的潜力,[18F]DASA- 23有几个限制,阻碍了广泛使用,并研究PKM 2介导的糖酵解的能力, 在更广泛的应用中重新编程。这包括对胆囊壁的高辐射剂量,高度 在脑中的白色物质内非特异性结合,以及在放射性示踪剂制剂载体中的溶解性差。 该提案将开发新型PKM 2放射性示踪剂,以克服[18F]DASA-23的局限性。发展 安全可靠的PKM 2放射性示踪剂将能够重复评估葡萄糖的动态变化, 在多种不同的应用和患者人群中的代谢。我们将建立合成和氟- 18相对于DASA具有改进的物理化学性质的两种候选小分子的放射性标记- 23、药理活性和对PKM 2的特异性,以及放射性标记的潜力。我们将自动化 放射性合成和表征细胞培养物中的摄取和特异性(目的1),确定生物分布, 辐射剂量测定法(目的2),并评估在一个潜在的应用中可视化PKM 2表达的能力, 原发性脑肿瘤(Aim 3)。这项提案的成功将开发新的放射性示踪剂, 新陈代谢的过程。这将对研究多种疾病中葡萄糖代谢的改变产生重要的影响。 应用,并可以提高我们对疾病代谢适应的集体理解。重要的是, 这项技术将在不同的临床前和临床研究中被广泛的用户采用。

项目成果

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