Spatiotemporal Regulation of GPCR Signaling by Different Beta-Arrestin Conformations

不同 Beta-arrestin 构象对 GPCR 信号传导的时空调节

基本信息

  • 批准号:
    10682474
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2027-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

G protein-coupled receptors (GPCRs) at the cell surface regulate most physiological processes and are important drug targets with ~34% of all prescribed drugs targeting them. Classically, upon agonist stimulation, GPCRs activate heterotrimeric G proteins, causing downstream signaling throughout the cell. In order to terminate G protein signaling, cells have devised a specialized desensitization mechanism that includes receptor phosphorylation by GPCR kinases and subsequent recruitment of β-arrestins (βarrs) to the phosphorylated receptors. The GPCR–βarrs interaction both blocks the G protein-binding site at the receptor core and promotes receptor endocytosis. Recently, however, we discovered that some GPCRs interact with βarrs exclusively through their phosphorylated C-terminal tails. Since βarrs do not block the G protein-binding site in this `tail' conformation, the receptor can associate with βarrs and G proteins simultaneously to form GPCR–G protein– βarr `megaplexes.' The assembly of these megaplexes allows the receptor to continue to stimulate G protein signaling while being internalized into endosomes by βarrs. Thus, the existence of the core and tail GPCR–βarr complex conformations suggests that βarrs act as spatiotemporal master regulators of G protein signaling: When bound to the receptor core, βarrs regulate the duration of G protein signaling whereas βarrs control the cellular location from where G proteins are activated from when associated with the receptor C-terminal tail. As the underlying properties that promote these two complex conformations remain elusive, my research objectives over the next 5 years involve determining these molecular driving forces on a general scale. Our preliminary data suggest that phosphorylation site clusters located within the receptor C-terminal tail are required for the association with βarrs in the tail conformation. Therefore, we plan to establish whether the presence of these phosphorylation site clusters correlates with the capacity of GPCRs to engage in mechanisms that lead to sustained endosomal G protein signaling. In regards to the GPCR–βarr core conformation, the fingerloop domain (FLD) of βarrs inserts itself into the transmembrane core of most GPCRs via its hydrophobic tip and receptor- specific residues. To characterize this interaction on a general scale, we will examine whether these receptor- specific βarr-FLD residues correlate with G protein subtype coupling of different GPCRs. Finally, βarrs modulate the activity of phosphodiesterases (PDEs), which terminate Gs-cAMP signaling. However, our preliminary data raise the possibility that this modulation occurs specifically by βarrs in the core conformation. Therefore, we will apply a combination of cell biological, biochemical, and proteomics approaches to examine whether modulation of PDEs and other desensitization mechanism is mediated specifically by distinct βarr conformations. My vision with this research program is to elucidate how GPCR signaling is regulated spatiotemporally by βarrs, which may lead to differentiated physiological responses. The knowledge acquired here will be used to design new and innovative therapeutics that specifically target GPCRs in time and space.
细胞表面的G蛋白偶联受体(GPCR)调节大多数生理过程, 重要的药物靶点,约34%的处方药以它们为靶点。传统上,在激动剂刺激下, GPCR激活异源三聚体G蛋白,引起整个细胞的下游信号传导。为了 终止G蛋白信号,细胞已经设计了一种专门的脱敏机制,包括受体 通过GPCR激酶的磷酸化和随后的β-抑制蛋白(βarrs)向磷酸化的 受体。GPCR-βarrs相互作用既阻断了受体核心的G蛋白结合位点,又促进了GPCR-β arrs相互作用。 受体内吞作用然而,最近我们发现一些GPCR仅与βarrs相互作用, 通过它们磷酸化的C-末端尾部。由于βarrs不阻断G蛋白结合位点在这条“尾巴”上, 构象,受体可同时与βarrs和G蛋白结合形成GPCR-G蛋白。 β-葡糖苷酶。这些megaplexes的组装允许受体继续刺激G蛋白 信号传导,同时被βarrs内化到内体中。因此,核心和尾部GPCR-β的存在 复杂的构象表明,βarrs作为G蛋白信号传导的时空主调节器: 结合到受体核心,βarrs调节G蛋白信号传导的持续时间,而βarrs控制细胞内的 当与受体C-末端尾结合时,G蛋白被激活的位置。为 促进这两种复杂构象的基本性质仍然难以捉摸,我的研究目标是 在接下来的5年里,涉及在一般规模上确定这些分子驱动力。我们的初步数据 这表明位于受体C-末端尾内的磷酸化位点簇是蛋白质合成所必需的。 在尾部构象中与βarrs结合。因此,我们计划确定是否存在这些 磷酸化位点簇与GPCR参与机制的能力相关, 持续的内体G蛋白信号传导。关于GPCR-β-D核心构象,指环结构域 (FLD)的βarrs通过其疏水末端和受体插入大多数GPCR的跨膜核心, 具体的残留物。为了在一般尺度上描述这种相互作用,我们将研究这些受体- 特异性βarr-FLD残基与不同GPCR的G蛋白亚型偶联相关。最后,βarrs调节 终止Gs-cAMP信号传导磷酸二酯酶(PDE)的活性。然而,我们的初步数据显示, 提出了这种调节专门通过核心构象中的βarrs发生的可能性。所以我们会 应用细胞生物学,生物化学和蛋白质组学方法的组合来检查是否调节 PDEs和其他脱敏机制是由不同的β-环糊精构象特异性介导的。我的视力 本研究旨在阐明βarrs如何在时空上调节GPCR信号, 可能导致不同的生理反应。在这里获得的知识将用于设计新的和 在时间和空间上专门针对GPCR的创新疗法。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
β-arrestin-dependent and -independent endosomal G protein activation by the vasopressin type 2 receptor.
β-arrestin 依赖和独立的内体 G 蛋白由加压素 2 型受体激活。
  • DOI:
    10.1101/2023.04.01.535208
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Daly,Carole;Guseinov,AkimAbdul;Hahn,Hyunggu;Wright,Adam;Tikhonova,IrinaG;Thomsen,AlexRojasBie;Plouffe,Bianca
  • 通讯作者:
    Plouffe,Bianca
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Alex Rojas Bie Thomsen其他文献

Alex Rojas Bie Thomsen的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Alex Rojas Bie Thomsen', 18)}}的其他基金

Regulation of Melanoma Cell Malignancy by Compartmentalized Chemokine Receptor Signaling
通过区室化趋化因子受体信号传导调节黑色素瘤细胞恶性肿瘤
  • 批准号:
    10528741
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Spatiotemporal Regulation of GPCR Signaling by Different Beta-Arrestin Conformations
不同 Beta-arrestin 构象对 GPCR 信号传导的时空调节
  • 批准号:
    10501076
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:

相似国自然基金

AT1R-G蛋白/β-arrestins通路偏好性激活在急性肾损伤中的作用及其机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
催产素受体Gαq与β-arrestins偏爱型信号通路在产后抑郁症中的作用
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
β-arrestins在DC细胞迁移及自身免疫疾病中的作用及机制研究
  • 批准号:
    31871404
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    60.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
β-arrestins调节小胶质细胞M1/M2表型转化及其在阿尔兹海默病进程中的作用
  • 批准号:
    81703488
  • 批准年份:
    2017
  • 资助金额:
    20.1 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
β-arrestins保护心肌梗死的作用和机制研究
  • 批准号:
    81670260
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    57.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
beta-arrestins在自感光神经节细胞光信号转导中的作用和机制研究
  • 批准号:
    31601134
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    20.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
β-arrestins通过ER stress/Puma调控门脉高压性胃病的机制
  • 批准号:
    81370511
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    75.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
支气管上皮细胞恶性转化中β-arrestins的作用及其机制研究
  • 批准号:
    81301728
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
β-arrestins介导甘丙肽2型受体信号转导的作用机理及其可能的抗抑郁机制
  • 批准号:
    31171032
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    60.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
β-arrestins在缺血再灌注性肝损伤及其修复中的作用和机制
  • 批准号:
    81170422
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    60.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Molecular mechanisms how arrestins that modulate localization of glucose transporters are phosphorylated in response to amino acids
调节葡萄糖转运蛋白定位的抑制蛋白如何响应氨基酸而被磷酸化的分子机制
  • 批准号:
    23K05758
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Collaborative Research: Alpha-arrestins' impact on cellular physiology
合作研究:α-抑制蛋白对细胞生理学的影响
  • 批准号:
    2321625
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Collaborative Research: Alpha-arrestins' impact on cellular physiology
合作研究:α-抑制蛋白对细胞生理学的影响
  • 批准号:
    2321624
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Structure and function of mGluR3 interactions with beta-arrestins and the membrane.
mGluR3 与 β-arrestins 和膜相互作用的结构和功能。
  • 批准号:
    10704588
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Structure and function of mGluR3 interactions with beta-arrestins and the membrane.
mGluR3 与 β-arrestins 和膜相互作用的结构和功能。
  • 批准号:
    10536255
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
FASEB SRC: The G Protein-coupled Receptor Kinases and Arrestins Conference: Key Modulators of Signal Transduction
FASEB SRC:G 蛋白偶联受体激酶和抑制蛋白会议:信号转导的关键调节剂
  • 批准号:
    10464336
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Regulation of the metastasis promoting chemokine receptor ACKR3 by GPCR kinases, Gβγ and arrestins
GPCR 激酶、Gβγ 和抑制蛋白对促进趋化因子受体 ACKR3 的转移的调节
  • 批准号:
    10627751
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Regulation of the metastasis promoting chemokine receptor ACKR3 by GPCR kinases, Gβγ and arrestins
GPCR 激酶、Gβγ 和抑制蛋白对促进趋化因子受体 ACKR3 的转移的调节
  • 批准号:
    10397636
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Regulation of the metastasis promoting chemokine receptor ACKR3 by GPCR kinases, Gβγ and arrestins
GPCR 激酶、Gβγ 和抑制蛋白对促进趋化因子受体 ACKR3 的转移的调节
  • 批准号:
    10162570
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
Novel role of β-arrestins in Tauopathy
β-抑制蛋白在 Tau 病中的新作用
  • 批准号:
    10548201
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 40.24万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了