A New Approach to Modulating CAR T Cell Activity

调节 CAR T 细胞活性的新方法

基本信息

  • 批准号:
    10709301
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.61万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-23 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting CD19 are highly effective in children with refractory/relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL), including those with primary refractory or CNS disease. Current CAR T cell therapies infuse patients with T cells constitutively expressing CARs, which are not susceptible to any controllable regulation. Cytokine release syndrome (CRS) and CAR-associated neurotoxicity (CAN), both of which can be fatal, arise from uncontrolled CAR T cell activation and expansion. While a few pharmacological management approaches have been attempted to overcome this issue, they are often suboptimal. In addition, chronic B-cell aplasia from persistent CD19 CAR T cells requires monthly infusions of immunoglobulin, which is burdensome and expensive, especially for pediatric patients facing potentially a lifetime need. Here, we propose to develop a system for controllable CAR T cells that can be turned on and off as needed. We have previously demonstrated that exogenous expression of the tyrosine phosphatase SHP-1 acts as a negative regulator to dampen T cell activation. Recently, we have developed an inducible and reversible protein degradation system for SHP-1 by adapting the plant Auxin-induced degron (AID) system for T cells. Combining these two tools in Aim 1, we propose to develop CD19 CAR T cells that will be kept basally dormant through overexpression of SHP-1. However, upon administration of Auxin, the CAR T cells can be temporarily and reversibly activated through the degradation of SHP-1. As the doses of Auxin sufficient to activate the AID system had no significant toxicities in humans, we do not foresee a problem translating this system into the clinic. In Aim 2, we will examine the efficacy of this novel CAR T cell system in a murine model of ALL. In Aim 3, we will expand the studies to test whether this regulatable CAR T cells system can control and/or limit CAR T cell-associated toxicities using a muring model of ALL, CRS and neurotoxicity. Such an exogenously regulatable CAR T cell system may provide clinicians a tool to avoid/limit severe CRS and CAN, and allow repopulation of the B-cell compartment after a sufficient treatment course. This approach will greatly enhance the safety of CD19 CAR T cells and is likely applicable to CARs for other malignancies, including solid tumors, where on-target, off-tissue cytotoxicity is more problematic.
摘要 针对CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞对儿童白血病非常有效 难治性/复发性急性淋巴细胞白血病(ALL),包括原发 难治性或中枢神经系统疾病。目前的CAR T细胞疗法为患者注入T细胞 构成表达的汽车,不受任何可控监管的影响。 细胞因子释放综合征(CRS)和CAR相关神经毒性(CAN),两者都 可能是致命的,由不受控制的CAR T细胞激活和扩张引起。虽然有几个 已经尝试了药理学管理方法来克服这个问题,他们 往往是次优的。此外,持续性CD19 CAR T细胞的慢性B细胞再生障碍性疾病 需要每月注射免疫球蛋白,这是负担和昂贵的,特别是 对于可能面临终生需求的儿科患者。在这里,我们建议开发一个系统 用于可控的CAR T细胞,可根据需要打开和关闭。我们之前已经 证明了酪氨酸磷酸酶SHP-1的外源表达是一种 抑制T细胞活化的负性调节因子。最近,我们开发了一种可诱导和 适应植物生长素诱导降解的SHP-1可逆蛋白质降解系统 T细胞(辅助)系统。在目标1中结合这两个工具,我们建议开发CD19 通过过度表达SHP-1而保持基本休眠的CAR T细胞。然而, 在给予生长素后,CAR T细胞可以被暂时和可逆地激活 通过对SHP-1的降解。因为足够激活AID系统的生长素剂量 在人类身上没有明显的毒性,我们预计翻译这个系统不会有问题 送进诊所。在目标2中,我们将检查这种新的CAR T细胞系统在小鼠身上的有效性 所有人的典范。在目标3中,我们将扩展研究以测试这种可调节的CAR T细胞 系统可以使用混合模型控制和/或限制CAR T细胞相关的毒性, CRS和神经毒性。这种外源可调节CAR T细胞系统可提供 临床医生提供了避免/限制严重CRS和CAN的工具,并允许B细胞重新繁殖 经过充分的治疗疗程后进入隔室。这种方法将大大提高安全性。 CD19 CAR T细胞,并可能适用于包括实体瘤在内的其他恶性肿瘤的CARS 肿瘤,在靶点上,组织外的细胞毒性更有问题。

项目成果

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    $ 18.61万
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    7637435
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 18.61万
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