Large-scale compatibility assessments between ACE2 proteins and diverse sarbecovirus spikes

ACE2 蛋白和多种 sarbecovirus 尖峰之间的大规模兼容性评估

基本信息

  • 批准号:
    10722852
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.15万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-06-23 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Viral spillover from animal reservoirs into humans can decimate public health systems and cripple the world economy, as evident with the current SARS-CoV-2 pandemic. Continued wildlife habitat destruction, human expansion, and routine global travel keep increasing the likelihood that another viral pandemic will occur again within the next few decades. Beta coronaviruses are an incredibly diverse family of viruses observed across Asia, Europe, and Africa, that have proven capable of zoonotic spillover into humans as they have caused multiple worldwide outbreaks over the last two decades. We still lack the fundamental understanding of the molecular and genetic factors that dictate the molecular compatibilities that determine which beta coronaviruses are most likely to jump into humans in the future. The ability of SARS-like beta coronaviruses to utilize ACE2 as a receptor for cell entry is a major factor determining the extent of coronavirus tropism across species or within the tissues of an organism. While SARS-CoV-2 has been heavily studied, almost nothing is known about most other members of this virus family. Traditional studies can only test a handful of conditions at a time, incompletely sampling the vast range of relevant experimental conditions, particularly for the hundreds of uncharacterized beta coronaviruses. Large- scale, minimally-biased, cell-based entry assays are needed to model how these factors converge to dictate the probability of infection. We will pair new methods in cell engineering and synthetic biology with DNA-sequencing enabled multiplex genetic assays to perform a series of large-scale infection assays revealing the factors determining susceptibility to beta coronavirus entry. These large-scale experiments will reveal how ACE2 sequence and cell surface density impact the efficiency of virus entry. By testing a library of receptor binding domain sequences identified from ecological surveillance of bat coronaviruses, we will identify which viruses possess sufficient affinity to human ACE2 to potentiate cross-species transmission, and create a catalog describing all of the different ways these viruses have evolved their sequences to engage ACE2. By modeling the relationship between spike and ACE2 protein sequence, expression level, and efficiency of cell entry, we will identify potential animal reservoirs for SARS-CoV-2 and other SARS-like bat coronaviruses, and predict which viruses have sufficient binding with human ACE2 to potentially spark the next pandemic.
项目摘要 从动物宿主到人类的病毒溢出可以摧毁公共卫生系统,并削弱 世界经济,正如目前的SARS-CoV-2大流行所证明的那样。野生动物栖息地持续遭到破坏, 人类的扩张和日常的全球旅行不断增加另一场病毒大流行的可能性, 在未来几十年内再次发生。β冠状病毒是一个非常多样化的病毒家族 在亚洲,欧洲和非洲观察到,已经证明能够将人畜共患病溢出到人类,因为它们 在过去的二十年里已经在全球范围内引发了多次疫情。我们仍然缺乏基本的 理解决定决定分子相容性的分子和遗传因素, 哪些β冠状病毒最有可能在未来进入人类。 SARS样β冠状病毒利用ACE 2作为受体进入细胞的能力是一个主要因素 确定冠状病毒跨物种或在生物体组织内的嗜性程度。而 SARS-CoV-2已被大量研究,但对该病毒的其他成员几乎一无所知 家人传统的研究一次只能测试少数几种情况,无法对广泛的范围进行完整的采样 相关的实验条件,特别是对于数百种未表征的β冠状病毒。大号- 需要大规模的、最小偏差的、基于细胞的进入测定来模拟这些因素如何收敛以决定 感染的可能性。 我们将把细胞工程和合成生物学的新方法与DNA测序结合起来, 多重遗传分析,以进行一系列大规模感染分析,揭示决定 对β冠状病毒进入的易感性。这些大规模的实验将揭示ACE 2序列和 细胞表面密度影响病毒进入的效率。通过测试受体结合结构域库, 从蝙蝠冠状病毒的生态监测确定的序列,我们将确定哪些病毒具有 与人ACE 2有足够的亲和力,以加强跨物种传播,并创建一个描述所有 这些病毒进化出与ACE 2结合的序列的不同方式。通过模拟 刺突和ACE 2蛋白序列、表达水平和细胞进入效率之间的关系,我们将 确定SARS-CoV-2和其他SARS样蝙蝠冠状病毒的潜在动物宿主,并预测 病毒与人类ACE 2有足够的结合,可能引发下一次大流行。

项目成果

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  • 财政年份:
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  • 资助金额:
    $ 24.15万
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知道了