Investigation of the role of ATXN1 in oligodendroglia and neurodegenerative diseases

点击翻译按钮获取中文摘要

Genetic  mutations  in  ATXN1,  which  encodes  ataxin-­1  protein,  have  been  implicated  in  several  distinct  neurodegenerative diseases.  In  humans,  wild-­type  ATXN1 alleles  normally  contain between 4-­36  consecutive  CAG  codons  in  the  polyglutamine  tract of  the  first  coding exon,  with those  containing  greater  than 21  repeats  typically also carrying 1 to 3 interrupting CAT codons. The expansion of the repeat tract of one ATXN1 allele to  39 or  more  uninterrupted  repeats  results  in  the highly penetrant,  late-­onset,  and progressive  cerebellar  ataxia  called  spinocerebellar  ataxia  type  1  (SCA1).  Interestingly,  intermediate  length  expansions  of  ATXN1  are  associated  with  an  increased  risk  for  developing  sporadic  amyotrophic  lateral  sclerosis  and  a  form  of  frontotemporal  dementia  (FTD)  called  progressive  nonfluent  aphasia  (PNFA),  while  intronic  mutations  that  decrease ATXN1 levels also increase risk for Alzheimer’s disease (AD) and multiple sclerosis. Although ATXN1  is ubiquitously expressed in many different cell types throughout the central nervous system, most studies have  primarily focused on the role of mutant ataxin-­1 in the cerebellar Purkinje cells (PCs), the most obvious population  of  neurons  to  degenerate  in  SCA1.  Therefore,  the  functions  of  ataxin-­1  and  the  effects  of  different  ataxin-­1  mutations  in  other  populations  beyond  PCs  are  not  well-­known.  Furthermore,  effective  disease-­modifying  therapies for any of these neurodegenerative disorders associated with ATXN1 mutations, including SCA1, FTD,  and  AD,  are  extremely  limited  or  non-­existent.  Recently,  we  have  identified  profound  alterations  in  oligodendrocyte  progenitor  cells  (OPCs)  and  oligodendrocytes  (OLs)  at  early  stages  of  SCA1  mice,  which  emerge around the onset  of behavioral  impairments  and  much earlier  than PC degeneration.  In this  proposal,  we  plan  to  determine  the  precise  impact  of  oligodendroglial  deficits  on  neurodegenerative  diseases,  and  to  elucidate the mechanisms through which mutant and wild-­type ataxin-­1 regulate oligodendroglial differentiation  and  function.  Aim  1  will  employ  conditional  mouse  genetic  approaches  to  determine  the  degree  to  which  oligodendroglial dysfunction contributes to different disease-­related phenotypes using SCA1 as a model. Aim 2  will  determine  the  cellular  and  molecular  mechanisms  through  which  ataxin-­1  regulates  oligodendroglial  differentiation and function in the nervous system using in vivo and in vitro approaches. Aim 3 will expand the  scope of the proposed study to human tissues and cells to examine oligodendroglial phenotypes. We anticipate  that  the  research  aims  will  provide  fundamental  insights  into  the  role  of  oligodendroglia  in  neurodegenerative  disease pathogenesis  and  progression,  and  uncover  new  mechanisms  through  which  OPC  differentiation  into  OLs  is  regulated.  If  successful,  these  studies  will  advance  the  importance  of  examining  non-­neuronal  contributions to neurodegenerative diseases and reveal novel potential entry points for therapeutic intervention  in disorders in which ATXN1 mutations are associated, including SCA1, FTD, and AD.