Regulation of inhibitory interneuron development

点击翻译按钮获取中文摘要

The  human brain  consists  of over one hundred  billion neurons assembled  into  functional neural  circuits,  which  underlie  all  sophisticated  brain  functions.  A  precise  balance  between  neuronal  excitation  and  inhibition  is  required  for  proper  brain  function,  and  the  imbalance  between  them  leads  to  various  types  of  behavioral  and  neurological  problems  including  many  complex  brain  disorders,  such  as  schizophrenia,  depression,  and  autism.  Regulatory  mechanisms  for  excitatory  and  inhibitory  neuron  formation  have  been  studied  in  great  detail, but those mechanisms regulating inhibitory interneurons are still being elucidated. The overarching goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  regulatory  pathways  underlying  inhibitory  interneuron  formation  with  the hope that such insight will lead to the better understanding of complex brain disorders and the development  of effective therapeutics. In order to reach this goal, we began by identifying factors that could potentially affect  the  development  of  the  embryonic  ganglionic  eminences  (GE),  a  ventral  forebrain  region  where  inhibitory  interneurons are born. We rationalized that such factors should be expressed in the GE and regulate signaling  pathways  essential  for  controlling  neurogenesis.  Our  initial  studies  reveal  that  Nemo-­like  kinase  (NLK),  an  evolutionarily  conserved  serine/threonine  kinase,  satisfies  these  criteria.  We  have  found  that  Nlk  (mouse  homologue  of  NLK)  is  specifically  expressed  in  different  regions  of  the  GE,  and  loss  of  Nlk  in  mice  causes  a dramatic  increase  in  the  proliferation  of  neural  progenitor  cells  and  impairment  of  their  differentiation  into  mature  inhibitory  interneurons.  Based  on  these  preliminary  studies,  we  hypothesize  that  Nlk  plays  a  fundamental  role  in  the  development  of  inhibitory  interneurons.  To  investigate  this  idea,  we  propose  the  following  two  major  aims.  In  Aim  1,  we  will  determine  the  role  of  Nlk  in  the  control  of  neural  progenitor  cell  proliferation  in  the  mouse  GE.  We  will  investigate  specifically  when,  and  how,  Nlk  influences  progenitor  cell  number  in  specific  regions  of  the  GE.  In  Aim  2,  we  will  examine  if  Nlk  is  required  for  the  proper  differentiation and  maintenance  of  specific  subtypes  of  inhibitory  interneurons  in  the  cortex  and  striatum  during  embryonic and  adult  stages.  We  believe  that  the  knowledge  gained  from  the  studies  proposed  in  this  application  will fundamentally  advance  our  understanding  of  the  regulatory  mechanisms  of  normal  inhibitory  interneuron formation,  and  thus  provide  insights  into  the  relevance  of  this  important  process  to  understanding  the pathogenesis of complex brain disorders.