Regulation of inhibitory interneuron development

抑制性中间神经元发育的调节

• 批准号: 9762394
• 负责人: Janghoo Lim
• 金额: $ 25.13万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-03-01 至 2021-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9762394
• 关键词: Adult; Affect; Anatomy; Animal Model; Behavioral; Biochemical; Biological Assay; Biological Process; Brain; Brain Diseases; Cell Count; Cell Proliferation; Complex; Corpus striatum structure; Data; Defect; Development; Embryo; Embryonic Development; Equilibrium; Foundations; Functional disorder; Future; Ganglia; Generations; Goals; Histologic; Homologous Gene; Human; Impairment; Interneuron function; Interneurons; Knockout Mice; Knowledge; Lateral; Lead; Link; Maintenance; Medial; Mental Depression; Mental disorders; Molecular; Molecular Analysis; Molecular and Cellular Biology; Mus; Neurodevelopmental Disorder; Neurologic; Neurons; Output; Pathogenesis; Pathway interactions; Pattern; Play; Process; Production; Prosencephalon; Protein-Serine-Threonine Kinases; Regulation; Regulatory Pathway; Research; Resolution; Role; Schizophrenia; Signal Pathway; Stem cells; Testing; Tissues; Treatment Efficacy; autism spectrum disorder; base; cell growth; effective therapy; excitatory neuron; improved; in vivo; inhibitory neuron; insight; nemo-like kinase; nerve stem cell; neural circuit; neurodevelopment; neurogenesis; neuron development; neuropsychiatric disorder; neuropsychiatry; neuroregulation; novel; recombinase-mediated cassette exchange; subventricular zone

The  human brain  consists  of over one hundred  billion neurons assembled  into  functional neural  circuits,  which  underlie  all  sophisticated  brain  functions.  A  precise  balance  between  neuronal  excitation  and  inhibition  is  required  for  proper  brain  function,  and  the  imbalance  between  them  leads  to  various  types  of  behavioral  and  neurological  problems  including  many  complex  brain  disorders,  such  as  schizophrenia,  depression,  and  autism.  Regulatory  mechanisms  for  excitatory  and  inhibitory  neuron  formation  have  been  studied  in  great  detail, but those mechanisms regulating inhibitory interneurons are still being elucidated. The overarching goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  regulatory  pathways  underlying  inhibitory  interneuron  formation  with  the hope that such insight will lead to the better understanding of complex brain disorders and the development  of effective therapeutics. In order to reach this goal, we began by identifying factors that could potentially affect  the  development  of  the  embryonic  ganglionic  eminences  (GE),  a  ventral  forebrain  region  where  inhibitory  interneurons are born. We rationalized that such factors should be expressed in the GE and regulate signaling  pathways  essential  for  controlling  neurogenesis.  Our  initial  studies  reveal  that  Nemo-­like  kinase  (NLK),  an  evolutionarily  conserved  serine/threonine  kinase,  satisfies  these  criteria.  We  have  found  that  Nlk  (mouse  homologue  of  NLK)  is  specifically  expressed  in  different  regions  of  the  GE,  and  loss  of  Nlk  in  mice  causes  a dramatic  increase  in  the  proliferation  of  neural  progenitor  cells  and  impairment  of  their  differentiation  into  mature  inhibitory  interneurons.  Based  on  these  preliminary  studies,  we  hypothesize  that  Nlk  plays  a  fundamental  role  in  the  development  of  inhibitory  interneurons.  To  investigate  this  idea,  we  propose  the  following  two  major  aims.  In  Aim  1,  we  will  determine  the  role  of  Nlk  in  the  control  of  neural  progenitor  cell  proliferation  in  the  mouse  GE.  We  will  investigate  specifically  when,  and  how,  Nlk  influences  progenitor  cell  number  in  specific  regions  of  the  GE.  In  Aim  2,  we  will  examine  if  Nlk  is  required  for  the  proper  differentiation and  maintenance  of  specific  subtypes  of  inhibitory  interneurons  in  the  cortex  and  striatum  during  embryonic and  adult  stages.  We  believe  that  the  knowledge  gained  from  the  studies  proposed  in  this  application  will fundamentally  advance  our  understanding  of  the  regulatory  mechanisms  of  normal  inhibitory  interneuron formation,  and  thus  provide  insights  into  the  relevance  of  this  important  process  to  understanding  the pathogenesis of complex brain disorders.

人类大脑由超过1000亿个神经元组成，这些神经元组装成功能性神经回路， 是所有复杂的大脑功能的基础。神经元兴奋和抑制之间的精确平衡是 正常的大脑功能所必需的，它们之间的不平衡导致各种类型的行为和 神经系统问题，包括许多复杂的大脑疾病，如精神分裂症，抑郁症， 兴奋性和抑制性神经元形成的调节机制已经被大量研究， 详细说明，但那些调节抑制性中间神经元的机制仍在阐明中。 该项目的目的是更好地了解抑制性中间神经元形成的调控途径， 希望这样的见解将导致更好地了解复杂的大脑疾病和发展 为了达到这一目标，我们首先确定了可能影响 胚胎神经节隆起（GE）的发育，这是一个腹侧前脑区域， 我们认为这些因子应该在GE中表达并调节信号传导 我们的初步研究表明，Nemo-神经肽样激酶（NLK）， 进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，满足这些标准。 NLK的同源物）在GE的不同区域中特异性表达，并且小鼠中NLK的缺失导致神经祖细胞增殖的显著增加和它们分化为神经元的损伤。 基于这些初步的研究，我们假设Nlk在抑制性中间神经元中起作用。 在抑制性中间神经元的发展中起着重要作用。为了研究这个想法，我们提出了 以下两个主要目标。在目标1中，我们将确定Nlk在神经祖细胞调控中的作用， 我们将具体研究Nlk何时以及如何影响祖细胞， 在目标2中，我们将研究Nlk是否是胚胎和成体阶段皮层和纹状体抑制性中间神经元特定亚型的正确分化和维持所必需的。我们相信，从这些研究中获得的知识，在这方面的应用将从根本上推进我们对正常抑制性中间神经元形成的调节机制的理解，从而提供对这一重要过程的相关性的见解，以了解复杂的脑疾病的发病机制。