Regulation of inhibitory interneuron development

人类大脑由超过1000亿个神经元组成，这些神经元组装成功能性神经回路， 是所有复杂的大脑功能的基础 神经元兴奋和抑制之间的精确平衡是 正常的大脑功能所必需的，它们之间的不平衡导致各种类型的行为和 神经系统问题，包括许多复杂的大脑疾病，如精神分裂症，抑郁症， 自闭症 兴奋性和抑制性神经元形成的调节机制已被大量研究 细节，但这些机制调节抑制性中间神经元仍在阐明。总体目标 该项目的目的是更好地了解抑制性中间神经元形成的调控途径， 希望这样的见解将导致更好地了解复杂的大脑疾病和发展 有效的治疗方法。为了达到这一目标，我们首先确定了可能影响 胚胎神经节隆起（GE）的发育，这是一个腹侧前脑区域， interneurons神经元are born诞生.我们认为这些因子应该在GE中表达并调节信号传导 控制神经发生的重要途径。 我们的初步研究表明，Nemo-Like激酶（NLK）， 进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，满足这些标准。 我们发现，Nlk（小鼠） NLK的同源物）在GE的不同区域中特异性表达，并且小鼠中NLK的缺失导致神经祖细胞增殖的显著增加和它们分化为神经元的损伤。 成熟的抑制性中间神经元。 基于这些初步的研究，我们假设Nlk发挥了 在抑制性中间神经元的发育中起着重要作用。 为了研究这个想法，我们提出了 遵循两大目标。 在目的1中，我们将确定Nlk在神经前体细胞调控中的作用， 在小鼠GE中增殖。 我们将具体研究Nlk何时以及如何影响祖细胞 在GE的特定区域中的数量。 在目标2中，我们将检查Nlk是否需要在胚胎和成人阶段的皮层和纹状体中的抑制性中间神经元的特定亚型的适当分化和维持。 我们相信，从本申请中提出的研究中获得的知识将从根本上推进我们对正常抑制性中间神经元形成的调控机制的理解，从而深入了解这一重要过程与理解复杂脑疾病发病机制的相关性。

The  human brain  consists  of over one hundred  billion neurons assembled  into  functional neural  circuits,  which  underlie  all  sophisticated  brain  functions.  A  precise  balance  between  neuronal  excitation  and  inhibition  is  required  for  proper  brain  function,  and  the  imbalance  between  them  leads  to  various  types  of  behavioral  and  neurological  problems  including  many  complex  brain  disorders,  such  as  schizophrenia,  depression,  and  autism.  Regulatory  mechanisms  for  excitatory  and  inhibitory  neuron  formation  have  been  studied  in  great  detail, but those mechanisms regulating inhibitory interneurons are still being elucidated. The overarching goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  regulatory  pathways  underlying  inhibitory  interneuron  formation  with  the hope that such insight will lead to the better understanding of complex brain disorders and the development  of effective therapeutics. In order to reach this goal, we began by identifying factors that could potentially affect  the  development  of  the  embryonic  ganglionic  eminences  (GE),  a  ventral  forebrain  region  where  inhibitory  interneurons are born. We rationalized that such factors should be expressed in the GE and regulate signaling  pathways  essential  for  controlling  neurogenesis.  Our  initial  studies  reveal  that  Nemo-­like  kinase  (NLK),  an  evolutionarily  conserved  serine/threonine  kinase,  satisfies  these  criteria.  We  have  found  that  Nlk  (mouse  homologue  of  NLK)  is  specifically  expressed  in  different  regions  of  the  GE,  and  loss  of  Nlk  in  mice  causes  a dramatic  increase  in  the  proliferation  of  neural  progenitor  cells  and  impairment  of  their  differentiation  into  mature  inhibitory  interneurons.  Based  on  these  preliminary  studies,  we  hypothesize  that  Nlk  plays  a  fundamental  role  in  the  development  of  inhibitory  interneurons.  To  investigate  this  idea,  we  propose  the  following  two  major  aims.  In  Aim  1,  we  will  determine  the  role  of  Nlk  in  the  control  of  neural  progenitor  cell  proliferation  in  the  mouse  GE.  We  will  investigate  specifically  when,  and  how,  Nlk  influences  progenitor  cell  number  in  specific  regions  of  the  GE.  In  Aim  2,  we  will  examine  if  Nlk  is  required  for  the  proper  differentiation and  maintenance  of  specific  subtypes  of  inhibitory  interneurons  in  the  cortex  and  striatum  during  embryonic and  adult  stages.  We  believe  that  the  knowledge  gained  from  the  studies  proposed  in  this  application  will fundamentally  advance  our  understanding  of  the  regulatory  mechanisms  of  normal  inhibitory  interneuron formation,  and  thus  provide  insights  into  the  relevance  of  this  important  process  to  understanding  the pathogenesis of complex brain disorders.