Microglial regulation of Progranulin levels

小胶质细胞对颗粒体蛋白前体水平的调节

基本信息

  • 批准号:
    9917026
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 62.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-02-01 至 2024-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Genetic  mutations  in Granulin  (GRN)  that  result  in  reduced  levels  of  its  encoded protein, progranulin  (PGRN),  have  been  implicated  in  several  distinct neurological  disorders, depending on  the degree  of PGRN  reduction.  More  specifically,  haploinsufficiency  resulting  from  heterozygous  GRN  mutations  has  been  identified  to  be  causal  for  a  subset  of  patients  with  frontotemporal  lobar  degeneration  (FTLD),  an  adult-­onset  neurodegenerative  disease.  Furthermore,  homozygous  loss-­of-­function  GRN  mutations  result  in  neuronal  ceroid  lipofuscinosis  (NCL),  and  single  nucleotide  variants  that  decrease  plasma  and  brain  PGRN  levels  are  risk  factors  for  Alzheimer’s  Disease  (AD).  The  clear  association  between  reduced  levels  of  PGRN  and  neurological  disorders  highlights  the  importance  of  adequate  PGRN  dosage  in  normal  nervous  system  function.  The  overarching  goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  precise  cellular  and  molecular  mechanisms  that  are  involved  in  the  regulation  of  PGRN.  In  order  to  reach  this  goal,  we  began  by  identifying  factors  that  could  potentially  modulate  phenotypes  associated  with  PGRN  haploinsufficiency.  The  preliminary  data  presented  in  this  application  clearly  show  that  Nemo-­like  kinase  (NLK),  an  evolutionarily  conserved  serine/threonine kinase, is involved in the regulation of PGRN levels and can modulate phenotypes associated  with  PGRN  reduction  in  vivo  through  microglia.  To  investigate this  idea further,  we  propose  the following  three  specific  aims.  In  Specific  Aim  1,  we  will  determine  whether  altering  Nlk  levels  specifically  in  microglia  can  modulate  FTLD-­related  phenotypes  in  vivo  using  mouse  genetics.  Specifically,  (1)  we  will  first  test  whether  constitutive  loss  of  Nlk  in  microglia  is  able  to  induce  FTLD-­related  neuropathological  and  behavioral  phenotypes.  (2)  Conversely,  we  will  examine  if  constitutive  overexpression  of  Nlk  in  microglia  can  prevent  or  ameliorate  these  same  phenotypes.  We  will  focus  on  neuropathological  changes  and  behavioral  deficits  that  have been previously ascribed to PGRN reduction in FTLD-­PGRN patients and Grn knockout mice. In Specific  Aim 2, we will elucidate the molecular mechanism through which Nlk regulates Pgrn levels in microglia. We will  (1)  employ  mouse  genetics  and  isogenic  human  induced  pluripotent  stem  cell-­derived  microglia  to  determine  the  receptor  involved  in  Nlk-­mediated  regulation  of  Pgrn  endocytosis  and  (2)  utilize  unbiased  proteomics  approaches  to  identify  direct  molecular  targets  of  Nlk  that  function  in  this  regulation.  In  Specific  Aim  3,  we  will  determine  whether  GRN-­associated  neuropathology  can  be  suppressed  or  reversed  by  increasing  Nlk  expression  in  adulthood.  To  do  this,  we  will  temporally  induce  the  overexpression  of  Nlk  after  disease  onset  and  test  the  efficacy  in  ameliorating  or  reversing  pathological  and  behavioral  deficits.  We  believe  that  the  knowledge  gained  from  the  studies  proposed  in  this  application  will  advance  our  basic  understanding  of  the  cellular  and  mechanism  underlying  PGRN  regulation  and  will  suggest  new  therapeutic  interventions  aimed  at  reducing the burden of FTLD and other neurological disorders associated with PGRN reduction such as AD.
颗粒蛋白(GRN)中存在基因突变,这可能导致其编码的蛋白质PGRN(PGRN)的水平降低。 已经被证实与几种截然不同的神经功能障碍有关,这取决于PGRN减少的程度。 更具体地说,尚未发现由GRN基因杂合性突变导致的单倍体不足。 一组患有额颞叶退行性变(FTLD)的患者的病因分析,这是一例成人发病。 神经退行性疾病。此外,GRN基因突变的纯合子或功能丧失会导致神经元死亡。 类油性脂褐素沉着症(NCL)是一种可降低血浆水平和脑内PGRN水平的单核苷酸突变。 阿尔茨海默氏症的危险因素与阿尔茨海默氏症(AD)的发病密切相关。此外,血清PGRN水平降低与AD之间存在明显的相关性。 神经功能障碍强调了充足的PGRN剂量对正常的神经系统的重要性。 功能。我们这个项目的首要目标是更好地理解最精确的细胞结构和分子生物学。 这些机制也参与了PGRN的监管工作。为了更好地实现这一目标,我们首先确定了这一目标。 这些因素可能会潜在地调节与PGRN单倍体不足相关的表型。 在这份研究申请中提供的数据清楚地表明,Nemo-like蛋白激酶(NLK)是一种进化上保守的基因。 丝氨酸/苏氨酸激酶也参与了PGRN水平的调节,它还可以调节与之相关的表型。 随着PGRN在体内的减少是通过小胶质细胞实现的。为了进一步研究这一想法,我们可以提出以下三个方面的建议。 具体的目标。在具体的目标1中,我们将不确定是否可以改变Nlk的水平,特别是小胶质细胞的水平。 利用小鼠的遗传基因在体内调节FTLD相关的表型。具体地说,我们将首先测试是否有FTLD相关的表型。 小胶质细胞中Nlk基因的结构性丢失可能导致与FTLD相关的神经病理改变和行为改变。 表型。相反,我们将继续研究小胶质细胞中Nlk基因的组成性过度表达是否能有效预防肿瘤的发生。 改善这些相同的表型。我们将继续关注神经病理改变和行为障碍。 此前也有人将其归因于FTLD--PGRN患者的PGRN基因减少和小鼠的GRN基因敲除。 AIM 2,我们将进一步阐明Nlk调节小胶质细胞中PGRN水平的分子调控机制。 (1)利用小鼠遗传基因和人类同源基因诱导的干细胞来源的多能干细胞和小胶质细胞来确定。 受体参与了Nlk介导的PGRN内吞作用的调节过程,并(2)利用了一种公正的蛋白质组学。 我们需要确定在这项法规中发挥作用的Nlk的直接分子药物靶标的方法。在具体的目标3中,我们将继续。 确定是否可以通过增加Nlk来抑制或逆转与GRN相关的神经病理改变。 表达发生在成年期。为了做到这一点,我们希望在疾病发作后暂时诱导Nlk基因的过度表达。 并测试其在改善或逆转病理性精神障碍和行为障碍方面的疗效。我们相信这是最有效的。 从本申请文件中提出的各项研究中获得的知识将有助于促进我们对这一问题的基本理解。 潜在的PGRN的细胞调控机制和机制也将建议针对这些疾病的新的治疗性干预措施。 减轻FTLD和其他神经系统疾病的负担与减少PGRN相关,如AD。

项目成果

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