Investigation of the role of ATXN1 in oligodendroglia and neurodegenerative diseases

编码Tataxin-1蛋白的ATXN1基因存在基因突变，但已被证实与几起截然不同的事件有关。 神经退行性疾病。在人类中，野生型ATXN1等位基因通常连续含有4-36个等位基因。 CAG发现了第一个编码外显子的聚谷氨酰胺区的密码子，以及那些含有超过21个密码子的密码子。 通常情况下，他们还会携带1到3个密码子，从而中断猫的密码子。这是因为ATXN1等位基因的第一个重复序列的扩增。 39例或更多的患者不间断地重复了他们的结果，即高度渗透性，晚发性，中晚期和进行性的小脑性共济失调。 被称为脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)。有趣的是，ATXN1的中间长度和扩张速度是相同的。 与此相关的是，发生散发性肌萎缩性侧索硬化症的风险增加，并成为一种新的疾病形式。 额颞叶痴呆症(FTD)被称为进行性和非流利性失语症(PNFA)，而内含子突变导致了这一点。 降低ATXN1水平也会增加患阿尔茨海默氏症(AD)和多发性硬化症的风险。 大多数研究表明，这种基因在整个中枢神经系统中的许多不同类型的淋巴细胞中都有表达。 他们主要关注突变型阿塔克辛-1在小脑和浦肯野干细胞(PC)中的重要作用，PC是最明显的人类群体。 因此，我们研究了-1的主要功能，并比较了不同类型的-1的主要作用。 在PC以外的其他人类群体中发生的突变并不是很广为人知。此外，有效的疾病修改。 这些与ATXN1基因突变相关的神经退行性疾病中的任何一种都需要治疗，包括SCA1、FTD。 而在公元后，这些都是极其有限的，或者根本不存在。最近，我们发现了一些深刻的变化。 少突胶质细胞和祖细胞(OPC)和少突胶质细胞(OLs)在SCA1小鼠的早期阶段出现，这与SCA1小鼠的早期发育有关。 在这项新的提案中，人们的行为障碍出现的时间比个人电脑退化的时间要早得多。 我们计划进一步确定少突胶质细胞缺陷对神经退行性疾病的确切影响。 阐明突变型和野生型Tataxin-1调控少突胶质细胞分化的机制。 和它的功能。Aim将使用一种有条件的小鼠和遗传基因检测方法来确定对哪一种情况的影响程度。 少突胶质细胞功能障碍是导致不同疾病相关基因表型的重要因素，以SCA1基因为模型。 将不会确定主要的细胞因子和分子生物学机制，即通过什么机制来调节少突胶质细胞。 分化基因和基因功能在神经系统中的作用是通过体内实验和体外实验的方法来实现的。Aim 3将进一步扩大其功能。 这项研究的范围是研究人类的组织和细胞，以进一步检查少突胶质细胞的表型。 这项研究旨在为了解少突胶质细胞在神经退行性变中的重要作用提供更基本的见解。 疾病的发病机制及其进展，揭示了OPC分化为骨肉瘤的新机制。 OLS是受监管的。如果成功，这些研究将进一步提高检查非神经性疾病的重要性。 对神经退行性疾病的研究和贡献揭示了治疗药物干预的新的潜在切入点。 在与ATXN1基因突变密切相关的疾病中，包括阿尔茨海默病、阿尔茨海默病和阿尔茨海默病。

Genetic  mutations  in  ATXN1,  which  encodes  ataxin-­1  protein,  have  been  implicated  in  several  distinct  neurodegenerative diseases.  In  humans,  wild-­type  ATXN1 alleles  normally  contain between 4-­36  consecutive  CAG  codons  in  the  polyglutamine  tract of  the  first  coding exon,  with those  containing  greater  than 21  repeats  typically also carrying 1 to 3 interrupting CAT codons. The expansion of the repeat tract of one ATXN1 allele to  39 or  more  uninterrupted  repeats  results  in  the highly penetrant,  late-­onset,  and progressive  cerebellar  ataxia  called  spinocerebellar  ataxia  type  1  (SCA1).  Interestingly,  intermediate  length  expansions  of  ATXN1  are  associated  with  an  increased  risk  for  developing  sporadic  amyotrophic  lateral  sclerosis  and  a  form  of  frontotemporal  dementia  (FTD)  called  progressive  nonfluent  aphasia  (PNFA),  while  intronic  mutations  that  decrease ATXN1 levels also increase risk for Alzheimer’s disease (AD) and multiple sclerosis. Although ATXN1  is ubiquitously expressed in many different cell types throughout the central nervous system, most studies have  primarily focused on the role of mutant ataxin-­1 in the cerebellar Purkinje cells (PCs), the most obvious population  of  neurons  to  degenerate  in  SCA1.  Therefore,  the  functions  of  ataxin-­1  and  the  effects  of  different  ataxin-­1  mutations  in  other  populations  beyond  PCs  are  not  well-­known.  Furthermore,  effective  disease-­modifying  therapies for any of these neurodegenerative disorders associated with ATXN1 mutations, including SCA1, FTD,  and  AD,  are  extremely  limited  or  non-­existent.  Recently,  we  have  identified  profound  alterations  in  oligodendrocyte  progenitor  cells  (OPCs)  and  oligodendrocytes  (OLs)  at  early  stages  of  SCA1  mice,  which  emerge around the onset  of behavioral  impairments  and  much earlier  than PC degeneration.  In this  proposal,  we  plan  to  determine  the  precise  impact  of  oligodendroglial  deficits  on  neurodegenerative  diseases,  and  to  elucidate the mechanisms through which mutant and wild-­type ataxin-­1 regulate oligodendroglial differentiation  and  function.  Aim  1  will  employ  conditional  mouse  genetic  approaches  to  determine  the  degree  to  which  oligodendroglial dysfunction contributes to different disease-­related phenotypes using SCA1 as a model. Aim 2  will  determine  the  cellular  and  molecular  mechanisms  through  which  ataxin-­1  regulates  oligodendroglial  differentiation and function in the nervous system using in vivo and in vitro approaches. Aim 3 will expand the  scope of the proposed study to human tissues and cells to examine oligodendroglial phenotypes. We anticipate  that  the  research  aims  will  provide  fundamental  insights  into  the  role  of  oligodendroglia  in  neurodegenerative  disease pathogenesis  and  progression,  and  uncover  new  mechanisms  through  which  OPC  differentiation  into  OLs  is  regulated.  If  successful,  these  studies  will  advance  the  importance  of  examining  non-­neuronal  contributions to neurodegenerative diseases and reveal novel potential entry points for therapeutic intervention  in disorders in which ATXN1 mutations are associated, including SCA1, FTD, and AD.