Multifaceted interactions between lentiviral Vif and host molecules for viral infectivity enhancement

慢病毒 Vif 与宿主分子之间的多方面相互作用增强病毒感染力

基本信息

  • 批准号:
    10774368
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-06-15 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT DESCRIPTION The APOBEC3 (A3) family of proteins are cellular cytidine deaminases that suppress human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection by hypermutation of viral reverse transcripts and physically blocking reverse transcription. To evade this host defense mechanism, HIV-1 expresses the virion infectivity factor (Vif), which hijacks a cellular E3 ubiquitin ligase complex and targets A3 proteins (A3F/G/H/D) for proteasome-mediated degradation. Besides degrading A3s, HIV-1 Vif also causes G2 cell cycle arrest by targeting multiple protein phosphatase 2A (PP2A) regulators (PPP2R5 proteins) for degradation. Adding to the complexity of Vif-host protein interactions, HIV-1 Vif utilizes the transcription factor CBFβ as a non-canonical cofactor, while maedi-visna virus (MVV) Vif co-opts the prolyl isomerase cyclophilin A (CypA) instead. Our goal is to establish the biochemical and structural principles for the multifaceted activities of lentiviral Vif molecules that recruit cellular factors to degrade host proteins via ubiquitin-proteasome pathways. To achieve our goal, we will use a combination of biochemical, biophysical, structural biology, and cellular functional techniques. To establish the mechanisms by which A3 proteins are targeted by the HIV-1 Vif (Aim1), we will determine high- resolution structures of the A3-Vif-E3 interaction complexes, validate these structures by structure-guided mutagenesis experiments in vitro and in vivo, and interrogate the molecular determinants of Vif/A3/E3 ligase assembly and activation. In addition, we will also study the degradation-independent mode of Vif inhibition of A3 deamination and antiviral activities. To better understand CypA-mediated formation of MVV Vif-E3 ubiquitin ligase (Aim2), we will assemble MVV Vif/CypA/E3 ligase complexes with or without A3 substrates, determine their high-resolution structures, and perform biochemical and functional validations of our structural observations. The influences of capsid proteins on the assembly and activation of MVV Vif-E3 ligase will also be investigated. To delineate the mechanisms of PPP2R5/PP2A recruitment by lentiviral Vif-E3 ubiquitin ligases (Aim3), we will investigate the effects of PPP2R5 proteins on the assemblies of the CBFβ-mediated HIV-1 Vif and CypA-mediated MVV Vif-E3 ligases, obtain high-resolution structures, and perform structure- guided validations. Our comprehensive research design provides a robust approach that will generate unprecedented insights into the diverse functions of lentiviral Vif molecules.
项目描述 APOBEC 3(A3)蛋白家族是细胞胞苷脱氨酶,其抑制人类免疫应答。 免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染通过病毒逆转录和物理 阻断逆转录。为了逃避这种宿主防御机制,HIV-1表达了病毒粒子的感染性, 因子(Vif),其劫持细胞E3泛素连接酶复合物并靶向A3蛋白(A3 F/G/H/D), 蛋白酶体介导的降解。除了降解A3,HIV-1 Vif还通过以下方式引起G2细胞周期阻滞: 靶向多种蛋白磷酸酶2A(PP 2A)调节剂(PPP 2 R5蛋白)进行降解。增加了 由于Vif-宿主蛋白相互作用的复杂性,HIV-1 Vif利用转录因子CBFβ作为非典型的 辅因子,而梅迪-维斯纳病毒(MVV)Vif替代脯氨酰异构酶亲环素A(CypA)。我们的目标 是建立慢病毒Vif分子多方面活动的生物化学和结构原理 通过泛素-蛋白酶体途径募集细胞因子降解宿主蛋白质。为了实现我们的目标, 我们将结合使用生物化学、生物物理学、结构生物学和细胞功能技术。到 建立A3蛋白被HIV-1 Vif(Aim 1)靶向的机制,我们将确定高水平的 A3-Vif-E3相互作用复合物的解析结构,通过结构引导的 体外和体内诱变实验,并询问Vif/A3/E3连接酶的分子决定簇 组装和激活。此外,我们还将研究Vif抑制的非降解依赖模式 A3脱氨基和抗病毒活性。为了更好地理解CypA介导的MVV Vif-E3泛素形成 连接酶(Aim 2),我们将组装MVV Vif/CypA/E3连接酶复合物,有或没有A3底物,确定 他们的高分辨率结构,并执行生化和功能验证我们的结构 意见。本文还研究了衣壳蛋白对MVV Vif-E3连接酶组装和活化的影响。 追究描述慢病毒Vif-E3泛素募集PPP 2 R5/PP 2A的机制 连接酶(Aim 3),我们将研究PPP 2 R5蛋白对CBFβ介导的 HIV-1 Vif和CypA介导的MVV Vif-E3连接酶,获得高分辨率结构,并进行结构- 引导验证。我们全面的研究设计提供了一个强大的方法,将产生 这是对慢病毒Vif分子的多种功能的前所未有的了解。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
FBXO32, encoding a member of the SCF complex, is mutated in dilated cardiomyopathy.
  • DOI:
    10.1186/s13059-015-0861-4
  • 发表时间:
    2016-01-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Al-Yacoub N;Shaheen R;Awad SM;Kunhi M;Dzimiri N;Nguyen HC;Xiong Y;Al-Buraiki J;Al-Habeeb W;Alkuraya FS;Poizat C
  • 通讯作者:
    Poizat C
Exploring ABOBEC3A and APOBEC3B substrate specificity and their role in HPV positive head and neck cancer.
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  • 通讯作者:
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