Function and Regulation of GPIHBP1 in Lipid Metabolism

GPIHBP1在脂质代谢中的功能和调控

基本信息

  • 批准号:
    7537499
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 81.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2008-08-01 至 2013-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The main objective of Project 1 ("Function and Regulation of GPIHBP1 in Lipid Metabolism") is to define the function of glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1) in plasma triglyceride metabolism and in the regulation of fuel delivery to adipose tissue and muscle. This objective is closely aligned with the overall objectives of this PPG, which are to elucidate the basic mechanisms of triglyceride metabolism and adipogenesis, focusing on newly discovered molecules and pathways that are regulated by PPARy. Gpihbpl-deficient mice have severe chylomicronemia, even on a low-fat diet, with plasma triglyceride levels as high as 5000 mg/dl. GPIHBP1 is located on the luminal surface of endothelial cells of heart, muscle, and fat, where lipolysis of plasma triglycerides occurs. Expression of GPIHBP1 in cultured cells confers the ability to bind both lipoprotein lipase (LpL) and chylomicrons, suggesting that GPIHBP1 is a key platform for the lipolytic processing of chylomicrons along the luminal face of capillaries. Although GPIHBP1 is clearly important for the lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins, many issues regarding the biological function of GPIHBP1 have not been explored. We have not yet examined the impact of different diets on lipid and glucose metabolism in Gpihbpl-deficient mice, nor do we know why Gpihbpl - deficient mice are protected from diet-induced obesity. Also, the molecular basis for chylomicron and LpL binding to GPIHBP1 is unknown¿in particular whether the highly negatively charged domain in GPIHBP1 interacts with positively charged "heparin-binding" domains in LpL and various apolipoproteins within chylomicrons (e.g., apo-E, apo-B, and apo-AV). Finally, Gpihbpl is highly regulated by fasting and refeeding and by PPARy, but the molecular basis for this regulation has not been defined. In Specific Aim 1, we will further define the metabolic abnormalities in Gpihbpl-deficient mice. In Specific Aim 2, we will identify the structural domains of GPIHBP1 required for the binding of LpL and chylomicrons and define the apolipoproteins that mediate the binding of chylomicrons (and other lipoprotein fractions) to Gpihbpl-transfected cells. In Specific Aim 3, we will define the tissue pattern of Gpihbpl expression and changes in Gpihbpl expression with PPARy agonists and different metabolic conditions.
项目1(“GPIHBP 1在脂质代谢中的功能和调节”)的主要目的是确定 糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP 1)在 血浆甘油三酯代谢和调节向脂肪组织和肌肉的燃料输送。这 目标与本PPG的总体目标密切一致,即阐明基本的 甘油三酯代谢和脂肪生成的机制,重点是新发现的分子和 由PPARy调节的途径。 gpihbpl缺陷小鼠有严重的乳糜微粒血症,即使在低脂饮食,血浆甘油三酯 浓度高达5000 mg/dl。GPIHBP 1定位于心脏内皮细胞的管腔表面, 肌肉和脂肪,其中发生血浆甘油三酯的脂解。GPIHBP 1在培养细胞中的表达 赋予结合脂蛋白脂酶(LpL)和乳糜微粒的能力,这表明GPIHBP 1是一个关键 沿着毛细血管腔面沿着乳糜微粒脂解加工的平台。 尽管GPIHBP 1对于富含磷脂酰肌醇的脂蛋白的脂解作用显然是重要的,但许多问题 关于GPIHBP 1的生物学功能尚未进行探索。我们还没有研究 不同饮食对Gpihbpl缺陷小鼠脂质和葡萄糖代谢的影响,我们也不知道为什么Gpihbpl - 缺陷型小鼠被保护免于饮食诱导的肥胖。此外,乳糜微粒和LpL的分子基础 与GPIHBP 1的结合是未知的,特别是GPIHBP 1中的高度负电荷结构域是否 与LpL中带正电的“肝素结合”结构域和其中的各种载脂蛋白相互作用 乳糜微粒(例如,apo-E、apo-B和apo-AV)。最后,Gpihbpl受到禁食和再喂养的高度调节 和PPARy,但这种调节的分子基础尚未确定。 在具体目标1中,我们将进一步定义Gpihbpl缺陷小鼠中的代谢异常。在 具体目标2,我们将确定GPIHBP 1结合LpL所需的结构域, 乳糜微粒和定义介导乳糜微粒(和其它脂蛋白)结合的载脂蛋白 级分)至Gpihbpl转染的细胞。在具体目标3中,我们将定义Gpihbpl的组织模式 图10示出了PPARy激动剂和不同代谢条件下Gpihbpl表达的变化和Gpihbpl表达的变化。

项目成果

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