Modulating Alzheimer's Disease progression by preserving intestinal health.

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Alzheimer’s  Disease  (AD)  is  the  6th  leading  cause  of  death  in  the  United  States,  and  is  estimated  to  cost  more  than  $200B/year. Uniquely among the top ten causes of death, we have little ability to treat or prevent the disease. Although  the  precise  etiology  of  AD  is  still  under  investigation,  strong  evidence  suggests  a  causative  role  for  systemic  inflammation.  The  Jasper  lab  and  others  have  shown  that  a  healthy  microbiome  is  essential  for  regulating  intestinal  inflammation. A recent study demonstrated reduced Aβ plaque deposition and microglial activity when treating a mouse  AD  model  with  long‐term  antibiotics,  suggesting  that  inflammation  related  to  commensal  bacteria  could  regulate  disease progression.    My  preliminary  data  indicates  that  inflammatory  cytokines  from  the  Drosophila  intestine  reach  the  CNS  and  activate  JAK/STAT  signaling  in  a  subset  of  glial  cells.  Reducing  intestinal  loads  ameliorates  this  signaling,  reduces  aggregate  formation and neurodegeneration in a fly model of AD, and improves health and survival. Here, I propose a mechanistic  study to delineate the signaling pathways and physiological consequences of intestinal inflammation reaching the brain.  My  hypothesis  is  that  commensal  bacteria  can  induce  secretion  of  cytokines  from  the  intestine  into  the  (blood‐ analogous) hemolymph, promoting neurodegenerative processes in brains burdened with the amyloid peptide Aβ42. My  research  aims  will  establish  how  intestinal  stress  triggers  inflammatory  signaling  and  determine  the  nature  of  the  responsive  glial  cells  in  the  brain.  I  will  further  establish  the  connection  between  this  inflammatory  response  and  Aβ  plaques, and apply both genetic and pharmaceutical interventions to reduce intestinal inflammation and thereby reduce  the phenotypes of the AD model.    My  mentoring  team  consists  of  Prof.  Heinrich  Jasper,  an  expert  on  the  Drosophila  intestine  and  stress  signaling,  Prof.  Pejmun Haghighi, an expert on Drosophila neurobiology, and Prof. Dale Bredesen, an expert on AD. With their guidance I  will develop the conceptual understanding of neurobiology and AD, as well as the technical skills, required to carry out  this  project  and  establish  an  independent  research  program.  Their  assistance  will  furthermore  be  invaluable  in  my  transition to independence as a scientist, as described in my career development plan.