Help and suppression in liver tolerance

肝脏耐受性的帮助和抑制

• 批准号: 9442460
• 负责人: Ian NICHOLAS Crispe
• 金额: $ 30.17万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WASHINGTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-09 至 2019-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9442460
• 关键词: Address; Allogenic; Antigens; Autoantigens; Blood; CD4 Positive T Lymphocytes; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cells; Chronic; Data; Dependovirus; Endothelial Cells; Failure; Feedback; Functional disorder; Genes; Helper-Inducer T-Lymphocyte; Hepatitis; Hepatitis B; Hepatocyte; Immune; Immune Tolerance; Immune system; Immunity; Immunologics; Immunology; Immunosuppression; Immunosuppressive Agents; Infection; Interferon Type II; Interferon-alpha; Interferons; Interleukin-10; Intestines; Islets of Langerhans; Link; Literature; Liver; Malignant Neoplasms; Mediating; Modeling; Neoplasm Metastasis; Organ; PDCD1LG1 gene; Parasites; Placenta; Portal vein structure; Property; Research; Resistance; Role; Route; Site; T-Lymphocyte; TNFSF6 gene; Testing; Tissues; Transgenes; Transgenic Mice; Transplantation; Transplanted tissue; Virus; base; body system; cell type; exhaustion; immunogenic; immunopathology; interest; liver function; liver transplantation; loss of function; mouse model; novel; unpublished works

Description: Liver tolerance was first identified in the 1960s in the context of experimental liver transplantation. In many species, an allogeneic liver transplant will survive in an immune-competent recipient, without immunosuppression. This reveals an underlying bias towards immune tolerance to multiple liver antigens, including those encoded by transgenes (neo-self antigens), viruses and parasites. Many mechanisms have been proposed to explain liver tolerance, but there is no satisfactory model that unites them. The purpose of this project is to test two potential mechanisms and determine if they are mechanistically linked. Abundant evidence, including some generated by our lab, supports the concept that failure of CD8+ T  cell immunity in the liver is due to lack of CD4+ T cell help, resulting in CD8+ T cell loss of function  and clonal exhaustion. Other evidence, including Preliminary Data we present here, suggests that  immunosuppressive molecules are induced in liver cells, in particular Liver Sinusoidal Endothelial  Cells, by Interferon‐gamma. Our central novel idea is that these two mechanisms of tolerance are  linked, and the Preliminary Data strongly implicate Liver Sinusoidal Endothelial cells. In Specific Aim  1 we will test the hypothesis that Liver Sinusoidal Endothelial Cells are central in controlling CD4+ T  cell activation and thereby immunity versus tolerance, while in Specific Aim 2 we will test whether  Interferon‐gamma regulates the function of Liver Sinusoidal Endothelial Cells to induce tolerance. We  have optimized an AAV‐based model of liver tolerance to test these concepts, however the possibility  remains open that they are unique to the model. Therefore in Specific Aim 3 we test the same concepts  in a mouse model of Hepatitis B infection. If the concepts hold in both models, we argue that they  reveal a generally applicable mechanism of tolerance.     The relationship between IFN‐induced negative feedback, also known as Adaptive Tolerance, and  CD4+ T cell help may hold in other tissues. Therefore, clarification of this relationship will be of broad  immunological interest, and may have significance in models of infection, immunity and  immunopathology in many organ systems.

描述：肝耐受在20世纪60年代首次在实验性肝脏的背景下被发现。 移植。在许多物种中，同种异体肝移植将存活在具有免疫能力的 受体，无免疫抑制。这揭示了一种对免疫耐受的潜在偏见 多种肝脏抗原，包括由转基因(新自身抗原)、病毒和 寄生虫。已经提出了许多机制来解释肝脏耐受，但没有令人满意的机制。 将他们团结在一起的模型。该项目的目的是测试两种可能的机制，并确定 它们在机械上是相连的。 大量的证据，包括我们的实验室产生的一些故障，支持了导致CD8+CDT故障的新概念。 慢性肝病的细胞免疫功能障碍可能是由于缺乏CD8+T细胞的帮助，导致CD8+T细胞功能丧失。 和克隆人的精疲力竭。其他的证据，包括我们在这里展示的初步数据，都表明了这一点。 免疫抑制分子在肝细胞，尤其是肝窦内皮细胞中被诱导分化。 细胞，由干扰素-伽马研究。我们最新的中心想法是，这两种免疫耐受机制是相互作用的。 这些初步数据将有力地牵涉到肝窦内皮细胞。这是一个具体的目标。 1.我们将进一步检验这一假说，即肝脏和肝窦内皮细胞是控制CD4+T细胞的中枢。 细胞周期激活，从而提高免疫力，而不是耐受性，而在具体的免疫目标2中，我们将不会测试是否。 干扰素-γ可调节肝窦内皮细胞的免疫功能，从而诱导免疫耐受。 我们已经优化了一个基于AAV的肝脏耐受性测试模型，以进一步测试这些新概念，但考虑到了这种可能性。 他们仍然是开放的，因为他们是建立这种模式的独特工具。因此，在一个具体的目标中，我们将测试这些相同的概念。 在一个乙肝病毒感染的小鼠模型中，如果这两个概念在这两个模型中都成立，那么我们可以争辩说，它们是相同的。 揭示了一种普遍适用的容错机制。 -- 这种关系是由干扰素诱导的负反馈，也被称为适应性免疫耐受性、耐受性和适应性。 CD_4~+T细胞可能在其他组织中起作用。因此，澄清这一关系将是非常广泛的。 免疫球蛋白、免疫球蛋白和免疫球蛋白在人类感染、免疫球蛋白和免疫球蛋白等动物模型中可能具有重要意义。 免疫病理学存在于许多重要的器官系统中。