Help and suppression in liver tolerance

描述：肝脏耐受性首先在20世纪60年代在实验肝脏的背景下被发现。 移植在许多物种中，同种异体肝移植将在免疫能力强的 接受者，无免疫抑制。这揭示了一个潜在的偏向免疫耐受， 多种肝脏抗原，包括由转基因编码的抗原（新自身抗原）、病毒和 寄生虫许多机制已被提出来解释肝耐受，但没有令人满意的， 一个将他们团结在一起的模式。该项目的目的是测试两种潜在的机制，并确定是否 它们是机械地联系在一起的。 大量的证据，包括我们实验室产生的一些证据，支持CD8 + T细胞功能障碍的概念， 肝脏中的细胞免疫是由于缺乏CD4 + T细胞的帮助，导致CD8 + T细胞功能丧失 和克隆衰竭。其他证据，包括我们在这里提出的初步数据，表明， 在肝细胞，特别是肝窦内皮细胞中诱导免疫抑制分子 细胞，干扰素-γ。我们的核心新颖想法是，这两种耐受机制是 相关，初步数据强烈暗示肝窦内皮细胞。具体目标 1我们将检验肝窦内皮细胞在控制CD4 + T细胞中起中心作用的假设。 细胞激活，从而免疫与耐受，而在具体目标2，我们将测试是否 干扰素-γ调节肝窦内皮细胞的功能以诱导耐受。我们 已经优化了基于AAV的肝脏耐受性模型来测试这些概念，然而， 仍然开放，他们是唯一的模型。因此，在具体目标3中，我们测试相同的概念 在B型肝炎感染的小鼠模型中。如果这两种模式都适用，我们认为它们 揭示了一种普遍适用的耐受机制。 IFN诱导的负反馈（也称为适应性耐受）与 CD4 + T细胞可以帮助其他组织。因此，澄清这种关系将具有广泛的意义。 免疫学兴趣，并且可能在感染、免疫和 免疫病理学在许多器官系统。

Description: Liver tolerance was first identified in the 1960s in the context of experimental liver transplantation. In many species, an allogeneic liver transplant will survive in an immune-competent recipient, without immunosuppression. This reveals an underlying bias towards immune tolerance to multiple liver antigens, including those encoded by transgenes (neo-self antigens), viruses and parasites. Many mechanisms have been proposed to explain liver tolerance, but there is no satisfactory model that unites them. The purpose of this project is to test two potential mechanisms and determine if they are mechanistically linked. Abundant evidence, including some generated by our lab, supports the concept that failure of CD8+ T  cell immunity in the liver is due to lack of CD4+ T cell help, resulting in CD8+ T cell loss of function  and clonal exhaustion. Other evidence, including Preliminary Data we present here, suggests that  immunosuppressive molecules are induced in liver cells, in particular Liver Sinusoidal Endothelial  Cells, by Interferon‐gamma. Our central novel idea is that these two mechanisms of tolerance are  linked, and the Preliminary Data strongly implicate Liver Sinusoidal Endothelial cells. In Specific Aim  1 we will test the hypothesis that Liver Sinusoidal Endothelial Cells are central in controlling CD4+ T  cell activation and thereby immunity versus tolerance, while in Specific Aim 2 we will test whether  Interferon‐gamma regulates the function of Liver Sinusoidal Endothelial Cells to induce tolerance. We  have optimized an AAV‐based model of liver tolerance to test these concepts, however the possibility  remains open that they are unique to the model. Therefore in Specific Aim 3 we test the same concepts  in a mouse model of Hepatitis B infection. If the concepts hold in both models, we argue that they  reveal a generally applicable mechanism of tolerance.     The relationship between IFN‐induced negative feedback, also known as Adaptive Tolerance, and  CD4+ T cell help may hold in other tissues. Therefore, clarification of this relationship will be of broad  immunological interest, and may have significance in models of infection, immunity and  immunopathology in many organ systems.