Help and suppression in liver tolerance

肝脏耐受性的帮助和抑制

• 批准号: 9442460
• 负责人: Ian NICHOLAS Crispe
• 金额: $ 30.17万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WASHINGTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-09 至 2019-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9442460
• 关键词: Address; Allogenic; Antigens; Autoantigens; Blood; CD4 Positive T Lymphocytes; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cells; Chronic; Data; Dependovirus; Endothelial Cells; Failure; Feedback; Functional disorder; Genes; Helper-Inducer T-Lymphocyte; Hepatitis; Hepatitis B; Hepatocyte; Immune; Immune Tolerance; Immune system; Immunity; Immunologics; Immunology; Immunosuppression; Immunosuppressive Agents; Infection; Interferon Type II; Interferon-alpha; Interferons; Interleukin-10; Intestines; Islets of Langerhans; Link; Literature; Liver; Malignant Neoplasms; Mediating; Modeling; Neoplasm Metastasis; Organ; PDCD1LG1 gene; Parasites; Placenta; Portal vein structure; Property; Research; Resistance; Role; Route; Site; T-Lymphocyte; TNFSF6 gene; Testing; Tissues; Transgenes; Transgenic Mice; Transplantation; Transplanted tissue; Virus; base; body system; cell type; exhaustion; immunogenic; immunopathology; interest; liver function; liver transplantation; loss of function; mouse model; novel; unpublished works

Description: Liver tolerance was first identified in the 1960s in the context of experimental liver transplantation. In many species, an allogeneic liver transplant will survive in an immune-competent recipient, without immunosuppression. This reveals an underlying bias towards immune tolerance to multiple liver antigens, including those encoded by transgenes (neo-self antigens), viruses and parasites. Many mechanisms have been proposed to explain liver tolerance, but there is no satisfactory model that unites them. The purpose of this project is to test two potential mechanisms and determine if they are mechanistically linked. Abundant evidence, including some generated by our lab, supports the concept that failure of CD8+ T  cell immunity in the liver is due to lack of CD4+ T cell help, resulting in CD8+ T cell loss of function  and clonal exhaustion. Other evidence, including Preliminary Data we present here, suggests that  immunosuppressive molecules are induced in liver cells, in particular Liver Sinusoidal Endothelial  Cells, by Interferon‐gamma. Our central novel idea is that these two mechanisms of tolerance are  linked, and the Preliminary Data strongly implicate Liver Sinusoidal Endothelial cells. In Specific Aim  1 we will test the hypothesis that Liver Sinusoidal Endothelial Cells are central in controlling CD4+ T  cell activation and thereby immunity versus tolerance, while in Specific Aim 2 we will test whether  Interferon‐gamma regulates the function of Liver Sinusoidal Endothelial Cells to induce tolerance. We  have optimized an AAV‐based model of liver tolerance to test these concepts, however the possibility  remains open that they are unique to the model. Therefore in Specific Aim 3 we test the same concepts  in a mouse model of Hepatitis B infection. If the concepts hold in both models, we argue that they  reveal a generally applicable mechanism of tolerance.     The relationship between IFN‐induced negative feedback, also known as Adaptive Tolerance, and  CD4+ T cell help may hold in other tissues. Therefore, clarification of this relationship will be of broad  immunological interest, and may have significance in models of infection, immunity and  immunopathology in many organ systems.

描述：肝脏耐受性首次在 20 世纪 60 年代在实验性肝脏背景下被发现 移植。在许多物种中，同种异体肝移植将在具有免疫能力的动物中存活 接受者，无免疫抑制。这揭示了对免疫耐受的潜在偏见 多种肝脏抗原，包括由转基因（新自身抗原）、病毒和 寄生虫。人们提出了许多机制来解释肝脏耐受性，但尚无令人满意的解释。 将它们联合起来的模型。该项目的目的是测试两种潜在的机制并确定是否 它们是机械地联系在一起的。 大量证据，包括我们实验室生成的一些证据，支持 CD8+ T 失败的概念  肝脏中的细胞免疫是由于缺乏 CD4+ T 细胞的帮助，导致 CD8+ T 细胞功能丧失  和克隆衰竭。 其他证据，包括我们在此提供的初步数据，表明  免疫抑制分子在肝细胞中诱导，特别是肝窦内皮细胞  细胞，干扰素-γ。 我们的中心思想是这两种宽容机制是  相关联，并且初步数据强烈暗示肝正弦内皮细胞。 特定目标  1 我们将检验以下假设：肝窦内皮细胞是控制 CD4+ T 的核心  细胞激活，从而免疫与耐受性，而在具体目标 2 中，我们将测试是否  干扰素-γ 调节肝窦内皮细胞的功能以诱导耐受。 我们  已经优化了基于 AAV 的肝脏耐受性模型来测试这些概念，但是可能性  对于该模型而言，它们是独一无二的，这一点仍然持开放态度。 因此，在具体目标 3 中，我们测试相同的概念  在乙型肝炎感染的小鼠模型中。 如果这些概念在两种模型中都成立，我们认为它们  揭示普遍适用的耐受机制。     干扰素诱导的负反馈（也称为适应性耐受）与  CD4+ T 细胞的帮助可能会保留在其他组织中。 因此，澄清这种关系将具有广泛的意义  免疫学兴趣，并且可能在感染、免疫和免疫学模型中具有重要意义  许多器官系统的免疫病理学。