Targeting NQO1+ tumor to trigger innate and adaptive immunity

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT    Our  long-­term  goal  is  to  develop  novel  antitumor  therapies  to  treat  cancer  with  elevated  (>  100-­fold)  levels  of  NAD(P)H:quinone  oxidoreductase  1  (NQO1).  β-­Lapachone  (β-­lap),  an  NQO1  bioactivatable  drug,  selectively  targets  NQO1+  tumors  and  is  activated  by  NQO1  to  generate  reactive  oxygen  species  (ROS),  leading  to  extensive DNA damage and PARP1-­driven tumor programmed necrosis. Our preliminary studies demonstrate  that both neutrophil-­mediated innate immunity and CD8-­mediated adaptive immunity are required for antitumor  efficacy  of  β-­lap  in  vivo.  Furthermore, our previous  studies  reveal  that targeting  NQO1  potently  triggers  innate  sensing  within  tumor  microenvironment  (TME)  that  synergizes  with  immunotherapy  to  overcome  adaptive  resistance.  Our  objective  here  is  to  define  and  delineate  the  mechanism(s)  of  tumor-­specific  ROS  and  DNA  damage induced by β-­lap that stimulates antitumor immunity, and determine how β-­lap synergizes with immune  checkpoint blockade therapy. Our central hypothesis is that (i) β-­lap treatment triggers immunogenic cell death  (ICD) and induces damage-­associated molecular patterns (DAMPs) release;; (ii) phagocytes/antigen-­presenting  cells  (APCs)  recruitment  promotes  cross-­priming  of  cytotoxic  T  cells  (CTLs)  for  suppression  of  tumor  by  increasing antigen/DNA uptake and type I interferons (IFNs) production;; and (iii) upregulated PD-­L1 within TME  contributes  to  tumor  relapse  and  provides  therapeutic  window  for  combination  therapy  of  β-­lap  with  immune  checkpoint  blockade.  We  propose  the  following  Specific  Aims.  AIM  1:  Elucidate  the  mechanism  of  β-­lap-­ triggered ICD for innate immune sensing. Our working hypothesis is that β-­lap triggers ICD for innate sensing  via the release of DAMPs. We will assess the ability of β-­lap to stimulate tumor ICD in vivo by therapeutic vaccine  assay. We will also determine which type(s) of tumor DNA (genomic or mitochondrial) is the major source(s) of  IFNs production after β-­lap treatment. AIM 2: Define how tumor cells and immune cells cross-­talk occurs  in β-­lap-­induced antitumor immunity. Our working hypothesis is that β-­lap-­induced neutrophils cross-­prime T  cells directly or interact with DCs/macrophages to prime T cells. We will determine the effects of β-­lap treatment  on  cGAS/STING/IFNs  involved  in  T  cells  cross-­priming.  AIM  3:  Determine  the  mechanism  by  which  β-­lap  synergizes  with  immune  checkpoint  blockade  therapy  to  efficaciously  kill  NQO1+  tumors.  Our  working  hypothesis is that increased PD-­L1 within TME contributes to tumor relapse of large tumors after initial responses  to  β-­lap.  We  will  determine  in  which type(s)  of  cells  PD-­L1 expression  is upregulated  within  TME.  We  will  also  determine which type(s) of PD-­L1-­expressing cells is essential for the synergistic effect in mice with conditional  deficiencies of  PD-­L1  on tumors,  DCs  or  macrophages.  IMPACT:  These  studies  will delineate  the  role  of  β-­lap  in tumor-­selective innate sensing that leads to T cell-­dependent tumor control. Further, we will elucidate how β-­ lap  overcomes  adaptive  resistance  to  anti-­PD-­L1  therapy.  This  research  will  provide  novel  evidence  for  new  combination therapy for NQO1+ solid tumors and broaden the clinical utility of immune checkpoint inhibitors.