Targeting NQO1+ tumor to trigger innate and adaptive immunity

靶向 NQO1 肿瘤以触发先天性和适应性免疫

• 批准号: 10654624
• 负责人: Xiumei Huang
• 金额: $ 44.15万
• 依托单位: INDIANA UNIV-PURDUE UNIV AT INDIANAPOLIS
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-07-13 至 2025-06-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10654624
• 关键词: Antigen-Presenting Cells; Antigens; Biological Assay; CD8B1 gene; Cause of Death; Cells; Clinical; Combined Modality Therapy; Complex; Cross-Priming; Cytotoxic T-Lymphocytes; DNA; DNA Damage; Diagnosis; Electrons; Enzymes; Genomics; Goals; Immune; Immune checkpoint inhibitor; Immunotherapy; Individual; Interferon Type I; Interferons; Macrophage; Malignant Neoplasms; Mediating; Mitochondria; Mitochondrial DNA; Modeling; Molecular; Mus; Natural Immunity; Necrosis; Neutrophil Infiltration; Oxidoreductase; PD-1 blockade; Pattern; Phagocytes; Pharmaceutical Preparations; Prodrugs; Production; Quinones; Reactive Oxygen Species; Refractory; Relapse; Research; Resistance; Role; Signal Transduction; Solid; Solid Neoplasm; Source; Stimulator of Interferon Genes; T-Lymphocyte; Therapeutic; Tumor Immunity; Tumor Suppression; Up-Regulation; adaptive immunity; anti-PD-L1; anti-PD-L1 therapy; anti-tumor immune response; beta-Lapachone; cancer cell; immune checkpoint blockade; immunogenic cell death; improved; in vivo; innate immune sensing; neoplastic cell; neutrophil; new combination therapies; novel; pre-clinical; programmed cell death ligand 1; recruit; resistance mechanism; response; synergism; targeted treatment; therapeutic vaccine; tumor; tumor DNA; tumor growth; tumor microenvironment; uptake

ABSTRACT    Our  long-­term  goal  is  to  develop  novel  antitumor  therapies  to  treat  cancer  with  elevated  (>  100-­fold)  levels  of  NAD(P)H:quinone  oxidoreductase  1  (NQO1).  β-­Lapachone  (β-­lap),  an  NQO1  bioactivatable  drug,  selectively  targets  NQO1+  tumors  and  is  activated  by  NQO1  to  generate  reactive  oxygen  species  (ROS),  leading  to  extensive DNA damage and PARP1-­driven tumor programmed necrosis. Our preliminary studies demonstrate  that both neutrophil-­mediated innate immunity and CD8-­mediated adaptive immunity are required for antitumor  efficacy  of  β-­lap  in  vivo.  Furthermore, our previous  studies  reveal  that targeting  NQO1  potently  triggers  innate  sensing  within  tumor  microenvironment  (TME)  that  synergizes  with  immunotherapy  to  overcome  adaptive  resistance.  Our  objective  here  is  to  define  and  delineate  the  mechanism(s)  of  tumor-­specific  ROS  and  DNA  damage induced by β-­lap that stimulates antitumor immunity, and determine how β-­lap synergizes with immune  checkpoint blockade therapy. Our central hypothesis is that (i) β-­lap treatment triggers immunogenic cell death  (ICD) and induces damage-­associated molecular patterns (DAMPs) release;; (ii) phagocytes/antigen-­presenting  cells  (APCs)  recruitment  promotes  cross-­priming  of  cytotoxic  T  cells  (CTLs)  for  suppression  of  tumor  by  increasing antigen/DNA uptake and type I interferons (IFNs) production;; and (iii) upregulated PD-­L1 within TME  contributes  to  tumor  relapse  and  provides  therapeutic  window  for  combination  therapy  of  β-­lap  with  immune  checkpoint  blockade.  We  propose  the  following  Specific  Aims.  AIM  1:  Elucidate  the  mechanism  of  β-­lap-­ triggered ICD for innate immune sensing. Our working hypothesis is that β-­lap triggers ICD for innate sensing  via the release of DAMPs. We will assess the ability of β-­lap to stimulate tumor ICD in vivo by therapeutic vaccine  assay. We will also determine which type(s) of tumor DNA (genomic or mitochondrial) is the major source(s) of  IFNs production after β-­lap treatment. AIM 2: Define how tumor cells and immune cells cross-­talk occurs  in β-­lap-­induced antitumor immunity. Our working hypothesis is that β-­lap-­induced neutrophils cross-­prime T  cells directly or interact with DCs/macrophages to prime T cells. We will determine the effects of β-­lap treatment  on  cGAS/STING/IFNs  involved  in  T  cells  cross-­priming.  AIM  3:  Determine  the  mechanism  by  which  β-­lap  synergizes  with  immune  checkpoint  blockade  therapy  to  efficaciously  kill  NQO1+  tumors.  Our  working  hypothesis is that increased PD-­L1 within TME contributes to tumor relapse of large tumors after initial responses  to  β-­lap.  We  will  determine  in  which type(s)  of  cells  PD-­L1 expression  is upregulated  within  TME.  We  will  also  determine which type(s) of PD-­L1-­expressing cells is essential for the synergistic effect in mice with conditional  deficiencies of  PD-­L1  on tumors,  DCs  or  macrophages.  IMPACT:  These  studies  will delineate  the  role  of  β-­lap  in tumor-­selective innate sensing that leads to T cell-­dependent tumor control. Further, we will elucidate how β-­ lap  overcomes  adaptive  resistance  to  anti-­PD-­L1  therapy.  This  research  will  provide  novel  evidence  for  new  combination therapy for NQO1+ solid tumors and broaden the clinical utility of immune checkpoint inhibitors.

摘要   我们的长期目标是开发新的抗肿瘤疗法，以治疗高水平（> 100倍）的癌症。 NAD（P）H：醌氧化还原酶1（NQO1）。β-异拉帕酮（β-Lapaclap），一种NQO1生物活化药物，选择性地 靶向NQO1+肿瘤，并被NQO1激活产生活性氧（ROS），导致 广泛的DNA损伤和PARP1-β驱动的肿瘤程序性坏死。我们的初步研究表明 中性粒细胞介导的先天免疫和CD8-T介导的适应性免疫都是抗肿瘤免疫所必需的。 此外，我们以前的研究表明，靶向NQO1有效地触发了先天性的 肿瘤微环境（TME）内的传感与免疫疗法协同作用，以克服适应性 我们的目的是确定和描述肿瘤特异性ROS和DNA的作用机制。 β-Alkylap诱导的损伤，刺激抗肿瘤免疫，并确定β-Alkylap如何协同免疫 我们的中心假设是（i）β-glap治疗触发免疫原性细胞死亡， (ICD)并诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的释放;（ii）吞噬细胞/抗原呈递 细胞（APCs）募集促进细胞毒性T细胞（CTL）的交叉免疫启动， 增加抗原/DNA摄取和I型干扰素（IFN）产生;（iii）TME内PD-IL1上调 有助于肿瘤复发，并为β-肾上腺素联合免疫治疗提供了治疗窗口 目的1：阐明β-淀粉样蛋白lap-β的作用机制 我们的工作假设是β-glap触发先天免疫感应的ICD 通过释放DAMPs，我们将评估β-glap通过治疗性疫苗在体内刺激肿瘤ICD的能力。 我们还将确定哪种类型的肿瘤DNA（基因组或线粒体）是肿瘤DNA的主要来源。 目的2：明确肿瘤细胞和免疫细胞如何发生交叉干扰 我们的工作假设是，β-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap-glap 细胞直接或与DC/巨噬细胞相互作用以引发T细胞。我们将确定β-DCs治疗的效果 目的3：确定β-IFN-γ与cGAS/STING/IFN-γ相互作用的机制。 与免疫检查点阻断疗法协同作用，有效杀死NQO 1+肿瘤。 假设TME内PD-IL1增加有助于大肿瘤在初始应答后的肿瘤复发 我们将确定在TME内哪种类型的细胞中PD-IL1表达上调。 确定哪种类型的PD-IL1-IL1表达细胞对于条件性免疫缺陷小鼠中的协同效应是必需的。 影响：这些研究将描述β-PDL1在肿瘤、DC或巨噬细胞上的作用。 在肿瘤细胞选择性的先天感应中，β-环糊精导致T细胞依赖性的肿瘤控制。 lap克服了对抗PD-IL1治疗的适应性耐药性。这项研究将为新的 本发明提供了用于NQO1+实体瘤的联合疗法，并拓宽了免疫检查点抑制剂的临床效用。

项目成果

β-Lapachone Selectively Kills Hepatocellular Carcinoma Cells by Targeting NQO1 to Induce Extensive DNA Damage and PARP1 Hyperactivation.

• DOI: 10.3389/fonc.2021.747282
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in oncology
• 影响因子: 4.7
• 作者: Zhao W;Jiang L;Fang T;Fang F;Liu Y;Zhao Y;You Y;Zhou H;Su X;Wang J;Liu S;Chen Y;Wan J;Huang X
• 通讯作者: Huang X

Augmented Concentration of Isopentyl-Deoxynyboquinone in Tumors Selectively Kills NAD(P)H Quinone Oxidoreductase 1-Positive Cancer Cells through Programmed Necrotic and Apoptotic Mechanisms.

• DOI: 10.3390/cancers15245844
• 发表时间: 2023-12-14
• 期刊: CANCERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Wang, Jiangwei;Su, Xiaolin;Jiang, Lingxiang;Boudreau, Matthew W.;Chatkewitz, Lindsay E.;Kilgore, Jessica A.;Zahid, Kashif Rafiq;Williams, Noelle S.;Chen, Yaomin;Liu, Shaohui;Hergenrother, Paul J.;Huang, Xiumei
• 通讯作者: Huang, Xiumei

KP372-1-Induced AKT Hyperactivation Blocks DNA Repair to Synergize With PARP Inhibitor Rucaparib via Inhibiting FOXO3a/GADD45α Pathway.

• DOI: 10.3389/fonc.2022.976292
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in oncology
• 影响因子: 4.7

Neutrophils: Musketeers against immunotherapy.

• DOI: 10.3389/fonc.2022.975981
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in oncology
• 影响因子: 4.7