Host genetic barriers to virus spillover

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary     Viruses  exploit  cell  surface  receptors  to  gain  access  to  the  interior  of  host  cells.  These  receptors  are  now  appreciated as major obstacles to virus spillover, a process by which animal viruses move from one host species  into another. In the many documented examples of spillover, viruses typically use the same entry receptor in the  old  and  new  host,  but  need  to  acquire  mutations  to  make  them  compatible  with  the  specific  ortholog  of  that  receptor  found  in  the  new  host.  Diverse  viruses  such  as  avian  influenza  viruses,  rodent  arenaviruses,  MERS  coronavirus, and possibly SARS and Ebola viruses all overcame receptor barriers in humans as they transmitted  from  their  animal  hosts.  Here,  we  explore  the  following  hypothesis  of  disease  emergence:  viruses  can  more  easily  overcome  receptor  barriers  when  host  individuals  of  specific  receptor  genotypes  come  into  contact. We use the simian immunodeficiency virus (SIV) reservoir in African primates as a model for this, and  investigate the role that the SIV/HIV receptors, CD4 and CCR5, play in limiting spillover of these viruses. Primate  lentiviruses (SIV/HIV) are an excellent model because the HIV/SIV receptors CD4 and CCR5 serve as significant  host barriers to the spillover of these viruses between primate species. We and others have shown that (1) CD4  and CCR5 vary from one species to the next in their ability to serve as receptors for HIV/SIV, and (2) different  individuals  within  primate  populations  have  different  virus  susceptibilities  because  of  receptor  polymorphisms.  We leverage genetic data and biomaterials from approximately 1,300 primates representing 15 different species,  and  a  broad  array  of  different  HIV  and  SIV  variants,  to  test  the  idea  that  certain  individuals  within  populations  are better poised to transmit or receive infection during spillover scenarios. The main innovation of the proposal  is  to  define  the  role  of  host  genetic  variation  in  disease  emergence,  beyond  a  strict  focus  on  the  evolutionary  properties  of  viruses.  The  project  will  aid  in  our  understanding  of  the  evolutionary  processes  leading  to  the  emergence of new diseases. It is significant because the work here will be widely applicable to diverse viruses  beyond lentiviruses, and to host barriers beyond receptor blocks.