Loss of Bladder Control Following Recurrent Infections

目前对美国UTI年度治疗的估计，包括复发性及其 并发症超过35亿美元。大量的UTI是复发性的（recUTI）， 同一受试者多次感染。复发性尿路感染的常见结果是 膀胱控制，表现为紧迫性和频率增加，伴随着损失 膀胱容量。尽管这种情况会带来严重的不适和焦虑， 膀胱损伤的潜在基础仍未得到解决。处于试验 在UPEC诱导的RecUTIs小鼠模型中，我们观察到感觉和 在小鼠膀胱中观察到交感神经， 膀胱频率和膀胱容量减少。这些观察结果 表明膀胱神经纤维对细菌感染有积极反应，这些反应 可能会导致膀胱功能障碍 因为一个已知的神经决定因素 细胞发芽在膀胱是神经生长因子（NGF），我们寻找可能的来源， 生长因子我们已经确定肥大细胞（MC）和单核细胞作为假定的细胞来源 因为与对照组相比，经历recUTI的小鼠含有大量募集的单核细胞， 幼稚小鼠和MC缺陷小鼠即使在recUTI后也没有任何膀胱控制的丧失。 因此，我们假设复发性尿路感染后膀胱控制的丧失是以下因素的直接结果： 神经纤维增生是由NGF和其他神经营养因子引起的， 局部MC和MC募集单核细胞。我们进一步假设， 通过治疗性靶向NGF和其他药物治疗recUTI小鼠的膀胱控制丧失 神经营养因子为了证实这些概念，我们提出了以下具体目标： 建立小鼠神经元发芽和膀胱控制丧失之间的明确联系， （iii）检查神经营养因子在recUTI后膀胱功能障碍中的作用 以及靶向这些因子以保护甚至逆转膀胱功能障碍的作用（iii） 研究MC对神经元发芽和膀胱损伤的贡献。

Current estimates for the annual treatment of UTIs in the US including recurrences and their  complications exceed $3.5 billion. A significant number of UTIs are recurrent (recUTIs), with the  same subject experiencing multiple bouts of infection. A frequent outcome of recUTIs is loss in  bladder control which is manifested as increased urgency and frequency accompanied by loss  of bladder capacity. In spite of the severe discomfort and anxiety associated with this condition,  the underlying basis for bladder impairment has remained unresolved. In an experimental  mouse model of UPEC-­induced recUTIs, we observed exuberant sprouting of sensory and  sympathetic nerves was observed in the mouse bladder, which closely paralleled increased  bladder frequency and reduced bladder capacity in the infected mice. These observations  suggest that bladder nerve fibers actively respond to bacterial infections and these responses  could potentially contribute to loss of bladder dysfunction.  Since a known determinant of nerve  cells sprouting in the bladder is nerve growth factor (NGF) we looked for possible sources of this  growth factor. We have identified mast cells (MCs) and monocytes as putative cellular sources  of NGF as mice subjected to recUTIs contain large number of recruited monocytes compared to  naïve mice and MC deficient mice do not any loss of bladder control even after recUTIs.  Therefore, we hypothesize that the loss of bladder control after recUTIs, is the direct result of  nerve fiber hyperplasia which is induced by NGF and other neurotrophic factors produced by  local MCs and MC recruited monocytes. We further hypothesize that it is possible to prevent  loss of bladder control in mice subjected to recUTIs by therapeutic targeting of NGF and other  neurotrophic factors. To validate these notions, we have proposed the following specific aims: (i)   Establish a clear link between neuronal sprouting and loss of bladder control in mice subjected  to recUTIs;; (iii) Examine the role of neurotrophic factors in bladder dysfunction following recUTIs   and the effect of targeting these factors to protect and even reverse bladder dysfunction (iii)  Investigate the contribution of MCs to neuronal sprouting and bladder impairment.