Loss of Bladder Control Following Recurrent Infections

点击翻译按钮获取中文摘要

Current estimates for the annual treatment of UTIs in the US including recurrences and their  complications exceed $3.5 billion. A significant number of UTIs are recurrent (recUTIs), with the  same subject experiencing multiple bouts of infection. A frequent outcome of recUTIs is loss in  bladder control which is manifested as increased urgency and frequency accompanied by loss  of bladder capacity. In spite of the severe discomfort and anxiety associated with this condition,  the underlying basis for bladder impairment has remained unresolved. In an experimental  mouse model of UPEC-­induced recUTIs, we observed exuberant sprouting of sensory and  sympathetic nerves was observed in the mouse bladder, which closely paralleled increased  bladder frequency and reduced bladder capacity in the infected mice. These observations  suggest that bladder nerve fibers actively respond to bacterial infections and these responses  could potentially contribute to loss of bladder dysfunction.  Since a known determinant of nerve  cells sprouting in the bladder is nerve growth factor (NGF) we looked for possible sources of this  growth factor. We have identified mast cells (MCs) and monocytes as putative cellular sources  of NGF as mice subjected to recUTIs contain large number of recruited monocytes compared to  naïve mice and MC deficient mice do not any loss of bladder control even after recUTIs.  Therefore, we hypothesize that the loss of bladder control after recUTIs, is the direct result of  nerve fiber hyperplasia which is induced by NGF and other neurotrophic factors produced by  local MCs and MC recruited monocytes. We further hypothesize that it is possible to prevent  loss of bladder control in mice subjected to recUTIs by therapeutic targeting of NGF and other  neurotrophic factors. To validate these notions, we have proposed the following specific aims: (i)   Establish a clear link between neuronal sprouting and loss of bladder control in mice subjected  to recUTIs;; (iii) Examine the role of neurotrophic factors in bladder dysfunction following recUTIs   and the effect of targeting these factors to protect and even reverse bladder dysfunction (iii)  Investigate the contribution of MCs to neuronal sprouting and bladder impairment.