Single Cell Analysis of the Infiltrative Margins of Glioblastoma and Post Treatment Recurrence

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PROJECT SUMMARY    Glioblastoma  (GBM)  is  a  deadly  form  of  malignant  glioma  against  which  conventional  targeted  therapies  and  immunotherapies  have  had  limited  success.  Both  intratumoral  heterogeneity  and  the  complexities  of  drug  delivery in the brain are formidable challenges in neuro-­oncology, while the “immune cold” nature of these tumors  poses  challenges  to  immunotherapy.  We  recently  discovered  that acute  tissue  slices of  human  GBM  surgical  specimens  recapitulate  the  detailed  cellular and molecular  features  of glioma  tissue and that,  when  combined  with single-­cell RNA-­seq, can be used to identify cellular subpopulations that are sensitive to a given drug. These  models are particularly notable for their preservation of the immune microenvironment and quiescent GBM cell  populations.  We  propose  to  use  this  acute  slice  model  to  1)  identify  the  targetable  cellular  phenotypes  and  differential drug responses in the core and infiltrative margins of GBM by comparing the effects of cytotoxic drugs  that  preferentially  target  proliferating  glioma  cells  (the  topoisomerase  inhibitors  etoposide  and  topotecan)  and  quiescent glioma cells (the ferroptopsis inducing drug RSL3), alone and in combination, 2) determine the effects  of  combining  ferroptosis-­inducing  therapy  with  immune-­modulatory  treatments  with  a  STING  agonist  (cyclic  dinucleotide) using slices generated from the core and margins of GBM. We will also test these drugs and drug  combinations in immunocompetent orthotopic glioma mouse models and orthotopic xenografts of patient derived  glioma cells to assess the effects on glioma progression and survival.