Single Cell Analysis of the Infiltrative Margins of Glioblastoma and Post Treatment Recurrence

胶质母细胞瘤浸润边缘和治疗后复发的单细胞分析

• 批准号: 10660724
• 负责人: JEFFREY N BRUCE
• 金额: $ 65.23万
• 依托单位: COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-01 至 2028-04-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10660724
• 关键词: Acute; Affect; Aftercare; Animal Model; Astrocytes; Brain; Brain Neoplasms; Cells; Chemoresistance; Clinical Trials; Complex; Convection; Cytotoxic agent; Data; Dinucleoside Phosphates; Drug Combinations; Drug Delivery Systems; Drug Screening; Drug Targeting; Etoposide; Excision; Flow Cytometry; Funding; Glioblastoma; Glioma; Human; Human Resources; Immune; Immune Targeting; Immunocompetent; Immunotherapy; Individual; Infiltration; Inflammatory; Inflammatory Response; Interferons; Magnetic Resonance Imaging; Malignant Glioma; Malignant neoplasm of brain; Measures; Mesenchymal; Microglia; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Mus; Myeloid Cells; Nature; Neuroglia; Neurons; Oligodendroglia; Oncology; Operative Surgical Procedures; Patients; Periodicity; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Population; Positioning Attribute; Production; Productivity; Prognosis; Proliferating; Recurrence; Recurrent tumor; Reporting; Resected; STING agonists; Sampling; Signal Transduction; Slice; Specimen; Testing; Time; Tissues; Topoisomerase Inhibitors; Topotecan; Treatment Efficacy; Tumor Immunity; Variant; anti-tumor immune response; brain cell; cell transformation; cell type; chemotherapy; cytokine; drug testing; immune modulating agents; immunogenic; immunogenic cell death; improved; inhibitor; molecular phenotype; mouse model; neoplastic; neoplastic cell; novel drug combination; novel strategies; patient derived xenograft model; preservation; response; single cell analysis; single-cell RNA sequencing; success; targeted treatment; tool; tumor; tumor heterogeneity; tumor microenvironment; tumor progression; tumor-immune system interactions

PROJECT SUMMARY    Glioblastoma  (GBM)  is  a  deadly  form  of  malignant  glioma  against  which  conventional  targeted  therapies  and  immunotherapies  have  had  limited  success.  Both  intratumoral  heterogeneity  and  the  complexities  of  drug  delivery in the brain are formidable challenges in neuro-­oncology, while the “immune cold” nature of these tumors  poses  challenges  to  immunotherapy.  We  recently  discovered  that acute  tissue  slices of  human  GBM  surgical  specimens  recapitulate  the  detailed  cellular and molecular  features  of glioma  tissue and that,  when  combined  with single-­cell RNA-­seq, can be used to identify cellular subpopulations that are sensitive to a given drug. These  models are particularly notable for their preservation of the immune microenvironment and quiescent GBM cell  populations.  We  propose  to  use  this  acute  slice  model  to  1)  identify  the  targetable  cellular  phenotypes  and  differential drug responses in the core and infiltrative margins of GBM by comparing the effects of cytotoxic drugs  that  preferentially  target  proliferating  glioma  cells  (the  topoisomerase  inhibitors  etoposide  and  topotecan)  and  quiescent glioma cells (the ferroptopsis inducing drug RSL3), alone and in combination, 2) determine the effects  of  combining  ferroptosis-­inducing  therapy  with  immune-­modulatory  treatments  with  a  STING  agonist  (cyclic  dinucleotide) using slices generated from the core and margins of GBM. We will also test these drugs and drug  combinations in immunocompetent orthotopic glioma mouse models and orthotopic xenografts of patient derived  glioma cells to assess the effects on glioma progression and survival.

项目总结： -- 胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的恶性脑胶质瘤，与传统的靶向治疗方法不同。 免疫疗法的成功也是有限的。既有肿瘤内的异质性，也有药物的复杂性。 人类脑部的分娩方式是神经肿瘤学的巨大挑战，同时也是这些常见肿瘤的自然特征--免疫和感冒。 对免疫疗法提出了新的挑战。我们最近发现，在外科手术中，急性皮肤组织切片占人类BGBM的1/3。 这些标本概括了胶质瘤细胞和组织的详细细胞结构和分子结构特征，当它们结合在一起时更是如此。 有了单细胞RNA-seq，就可以用来识别对给予某种药物的药物不敏感的细胞和亚群。 模特们尤其值得注意的是，他们对人体免疫和微环境的保护能力以及对静止的GBM细胞的保护。 群体。我们将建议使用这种急性细胞切片模型来识别最具靶向性的细胞表型。 通过比较不同细胞毒性药物的疗效，发现不同的药物反应在GGBM的核心药物和浸润性药物利润率之间存在差异。 这将优先针对增殖性脑胶质瘤细胞(主要是拓扑异构酶抑制剂依托泊苷和拓扑替康)。 静止期的胶质瘤细胞(诱导药物RSL3的铁腐病)，单独作用和联合作用，决定了治疗效果。 将铁诱导下垂的治疗与免疫调节治疗相结合，并使用一种刺激性激素激动剂(环磷酰胺)。 二核苷酸)使用从GGBM的核心部分和利润率中产生的薄片。我们还将测试这些新药物和新药物。 在免疫活性良好的原位脑胶质瘤、小鼠移植模型和患者衍生的原位异种移植中使用的组合。 胶质瘤细胞需要进一步评估其对胶质瘤进展和生存率的影响。

项目成果

Thoracic low grade glial neoplasm with concurrent H3 K27M and PTPN11 mutations.

• DOI: 10.1186/s40478-022-01340-9
• 发表时间: 2022-04-28
• 期刊: ACTA NEUROPATHOLOGICA COMMUNICATIONS
• 影响因子: 7.1
• 作者: Argenziano, Michael G.;Furnari, Julia L.;Miller, Michael L.;Sun, Yu;Banu, Matei A.;Neira, Justin A.;Snuderl, Matija;Bruce, Jeffrey N.;Welch, Mary;McCormick, Paul;Canoll, Peter
• 通讯作者: Canoll, Peter

Re-convolving the compositional landscape of primary and recurrent glioblastoma reveals prognostic and targetable tissue states.

• DOI: 10.1038/s41467-023-38186-1
• 发表时间: 2023-05-04
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Al-Dalahmah, Osama;Argenziano, Michael G. G.;Kannan, Adithya;Mahajan, Aayushi;Furnari, Julia;Paryani, Fahad;Boyett, Deborah;Save, Akshay;Humala, Nelson;Khan, Fatima;Li, Juncheng;Lu, Hong;Sun, Yu;Tuddenham, John F. F.;Goldberg, Alexander R. R.;Dovas, Athanassios;Banu, Matei A. A.;Sudhakar, Tejaswi;Bush, Erin;Lassman, Andrew B. B.;McKhann, Guy M. M.;Gill, Brian J. A.;Youngerman, Brett;Sisti, Michael B. B.;Bruce, Jeffrey N. N.;Sims, Peter A. A.;Menon, Vilas;Canoll, Peter
• 通讯作者: Canoll, Peter

A cell state specific metabolic vulnerability to GPX4-dependent ferroptosis in glioblastoma.

胶质母细胞瘤中 GPX4 依赖性铁死亡的细胞状态特异性代谢脆弱性。

• DOI: 10.1101/2023.02.22.529581
• 发表时间: 2023
• 期刊: bioRxiv : the preprint server for biology
• 作者: Banu,MateiA;Dovas,Athanassios;Argenziano,MichaelG;Zhao,Wenting;Grajal,HenarCuervo;Higgins,DominiqueMO;Sperring,ColinP;Pereira,Brianna;Ye,LingF;Mahajan,Aayushi;Humala,Nelson;Furnari,JuliaL;Upadhyayula,PavanS;Zandkarimi,F
• 通讯作者: Zandkarimi,F

Single-cell analysis of 5-aminolevulinic acid intraoperative labeling specificity for glioblastoma.

胶质细胞瘤的5-氨基甲酸术中标记特异性的单细胞分析。

• DOI: 10.3171/2023.7.jns23122
• 发表时间: 2024-04-01
• 期刊: Journal of neurosurgery
• 影响因子: 4.1

BOLD asynchrony elucidates tumor burden in IDH-mutated gliomas.

BOLD 异步阐明了 IDH 突变神经胶质瘤的肿瘤负荷。

• DOI: 10.1093/neuonc/noab154
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neuro-oncology
• 影响因子: 15.9
• 作者: Petridis,PetrosD;Horenstein,CraigI;Pereira,Brianna;Wu,PeterB;Samanamud,Jorge;Marie,Tamara;Boyett,Deborah;Sudhakar,TejaswiD;Sheth,SameerA;McKhann,GuyM;Sisti,MichaelB;Bruce,JeffreyN;Canoll,Peter;Grinband,Jack
• 通讯作者: Grinband,Jack