Programmable Off-the-Shelf Dendritic Cells as an Immunotherapy Discovery Platform

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary     Adoptive  Cell  Immunotherapy  using  patient  harvested  T  cells  engineered  against  tumor-­specific  targets  has ushered  in  a  new  therapeutic  era.  However,  the  lack  of  tumor-­specific  targets  and  T  cell  receptors  limits  the     addressable cancers. A promising approach for solid tumors uses T cell receptors (TCRs) directed against tumor-­ specific  antigens  (TSAs)  displayed  on  HLA  receptors  found  on  the  surface  of  nearly  every  cell.  Unfortunately,  HLAs are highly polymorphic genes between people. This restricts both the TCRs and TSAs to a small number  of  patients.  A  platform  that  expands  the  number  of  HLA-­restricted  TSAs  and  TCRs  will  transform  the  entire   immunotherapy pipeline.     Here,  I propose to address this unmet need by generating  programmable  Dendritic cells  (DCs)  –  professional antigen presenting cells that function to mature and activate naive T cells. Programmable DCs would permit the discovery of new TCRs, validation of TSAs, and perhaps be used as "living" vaccines to marshal a patient’s own immune system against infectious disease and  cancer. Thus far, efforts to leverage the potential of DCs have         been  limited  principally  by:  (1)  an  inability  to  produce  cells  with  HLAs  matched  to  patients;;  (2)  an  inability  to  robustly test and validate new TSAs against TCRs;; and (3) an inability to produce "off-­the-­shelf" DCs at industrial  scale.     As  a  new  innovator,  my  vision  is  to  produce  off-­the-­shelf  Dendritic  Cells  pre-­engineered  to  match  any  HLA  haplotype (even rare ones) and pre-­encoded with any combination of TSAs. Using this new platform, my group will  search  for  and  validate  "universal"  TSAs/TCRs  that  can  be  used  broadly  in  TCR-­Therapy  for  any  patient.     Specifically, we will focus on peptides expressed from regions of the genome normally epigenetically silenced,  but  re-­activated  in  tumor  cells  (such  as  endogenous  retroviruses).  To  reach  this  goal,  we  will  continue  development of technology enabling the "writing" of millions of base-­pairs of DNA in human induced pluripotent  stem cells (iPSCs). This technology allows direct customization of the large HLA locus of iPSCs in a single step;; introduction of libraries of potential TSAs;; and integration of synthetic reporter constructs (which are excisable     for safety) for enhancing the in vitro directed differentiation of iPSCs to DCs. Thus, allogeneic programmed DCs  will catalyze a wide variety of immunotherapy applications and expand access of these advanced treatments for   a greater number of patients.