Programmable Off-the-Shelf Dendritic Cells as an Immunotherapy Discovery Platform

可编程现成树突状细胞作为免疫治疗发现平台

• 批准号: 10051095
• 负责人: David Minh Truong
• 金额: $ 37.7万
• 依托单位: NEW YORK UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-01 至 2026-08-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10051095
• 关键词: Address; Adoptive Immunotherapy; Alleles; Allogenic; Antigen-Presenting Cells; Antigens; Autologous; Award; Base Pairing; Basic Science; Binding; Cell Line; Cell physiology; Cells; Clinic; Communicable Diseases; Complex; Consumption; Custom; Cytotoxic T-Lymphocytes; DNA; Dendritic Cell Vaccine; Dendritic Cells; Endogenous Retroviruses; Engineering; Genes; Genetic; Genome; Goals; HLA Antigens; Haplotypes; Harvest; Human; Human Genome; Immune; Immune system; Immunotherapy; In Vitro; Industrialization; Investments; Libraries; Malignant Neoplasms; Marshal; Mature T-Lymphocyte; Methods; Modification; National Institute of Allergy and Infectious Disease; Patients; Peptides; Persons; Population; Positioning Attribute; Procedures; Proliferating; Reporter; Research; Research Personnel; Role; Safety; Solid Neoplasm; Source; Stress; Stretching; Surface; System; T-Cell Activation; T-Cell Receptor; T-Lymphocyte; Technology; Testing; Therapeutic; Time; Training; Transgenes; Tumor Antigens; Tumor-Infiltrating Lymphocytes; Untranslated RNA; Vaccines; Validation; Vision; Work; Writing; cancer immunotherapy; career; chemotherapy; chimeric antigen receptor; combinatorial; efficacy testing; engineered T cells; epigenetic silencing; genome-wide; high reward; high risk; induced pluripotent stem cell; induced pluripotent stem cell technology; innovation; investigator training; monocyte; neoplastic cell; new technology; next generation sequencing; novel therapeutics; peripheral blood; programs; receptor; refractory cancer; synthetic biology; technology development; tumor

Project Summary     Adoptive  Cell  Immunotherapy  using  patient  harvested  T  cells  engineered  against  tumor-­specific  targets  has ushered  in  a  new  therapeutic  era.  However,  the  lack  of  tumor-­specific  targets  and  T  cell  receptors  limits  the     addressable cancers. A promising approach for solid tumors uses T cell receptors (TCRs) directed against tumor-­ specific  antigens  (TSAs)  displayed  on  HLA  receptors  found  on  the  surface  of  nearly  every  cell.  Unfortunately,  HLAs are highly polymorphic genes between people. This restricts both the TCRs and TSAs to a small number  of  patients.  A  platform  that  expands  the  number  of  HLA-­restricted  TSAs  and  TCRs  will  transform  the  entire   immunotherapy pipeline.     Here,  I propose to address this unmet need by generating  programmable  Dendritic cells  (DCs)  –  professional antigen presenting cells that function to mature and activate naive T cells. Programmable DCs would permit the discovery of new TCRs, validation of TSAs, and perhaps be used as "living" vaccines to marshal a patient’s own immune system against infectious disease and  cancer. Thus far, efforts to leverage the potential of DCs have         been  limited  principally  by:  (1)  an  inability  to  produce  cells  with  HLAs  matched  to  patients;;  (2)  an  inability  to  robustly test and validate new TSAs against TCRs;; and (3) an inability to produce "off-­the-­shelf" DCs at industrial  scale.     As  a  new  innovator,  my  vision  is  to  produce  off-­the-­shelf  Dendritic  Cells  pre-­engineered  to  match  any  HLA  haplotype (even rare ones) and pre-­encoded with any combination of TSAs. Using this new platform, my group will  search  for  and  validate  "universal"  TSAs/TCRs  that  can  be  used  broadly  in  TCR-­Therapy  for  any  patient.     Specifically, we will focus on peptides expressed from regions of the genome normally epigenetically silenced,  but  re-­activated  in  tumor  cells  (such  as  endogenous  retroviruses).  To  reach  this  goal,  we  will  continue  development of technology enabling the "writing" of millions of base-­pairs of DNA in human induced pluripotent  stem cells (iPSCs). This technology allows direct customization of the large HLA locus of iPSCs in a single step;; introduction of libraries of potential TSAs;; and integration of synthetic reporter constructs (which are excisable     for safety) for enhancing the in vitro directed differentiation of iPSCs to DCs. Thus, allogeneic programmed DCs  will catalyze a wide variety of immunotherapy applications and expand access of these advanced treatments for   a greater number of patients.

项目总结： -- 采用过继T细胞免疫疗法，使用患者采集的T细胞，针对肿瘤特异性免疫靶点进行基因工程治疗。 开创了一个全新的治疗药物时代。然而，由于缺乏针对肿瘤的特异性靶点和T细胞受体，因此限制了治疗。 -- -- 可治疗癌症。一种有希望的治疗实体瘤的新方法，使用T细胞受体(TCRs)定向治疗肿瘤-- 在人类白细胞抗原受体上显示的特异性抗原(TSA)，几乎在每个细胞的表面都有表达。不幸的是， HLA是人与人之间高度多态的遗传基因。这限制了TCR和TSA之间的基因数量很少。 这个平台表示，扩大人类白细胞抗原受限的TSA和TCR的数量将彻底改变整个世界。 免疫治疗正在进行中。 -- 在这里，我将提出一种解决这一未得到满足的需求的方法，即通过培养可编程的树突状细胞(DC)移植专业人士来解决这一问题 呈递抗原的树突状细胞的功能是促进成熟的T细胞和激活幼稚的T细胞。可编程的树突状细胞不会允许这种做法。 新的TCR的发现，TSA的验证，这些都可能被用作“活的”疫苗，交给法警和病人自己的疫苗 免疫系统可预防传染性疾病和癌症。到目前为止，所有努力都是为了更好地利用这些DC的潜在优势。 -- -- -- -- 主要受到以下因素的限制：;(1)无法生产出与患者的HLAs相匹配的干细胞；HLA(2)无法提供给患者。 积极地测试技术，并针对TCR验证新的;TSA；TCR和TCR(3)指出，无法在工业企业直接生产现成的TSA。 规模。。 -- 作为一名新的基因创新者，我的愿景是能够生产出现成的树突状细胞和预先设计的细胞，以匹配任何人类白细胞抗原。 单倍型TSA(即使是稀有的单倍型)和预编码的TSA。我的TSA组使用的是这个新的TSA平台 我们将搜索TSA/TCRs，并验证TSA/TCRs的“普遍性”，这样它就不能广泛应用于任何患者的TCR-治疗计划中。 -- -- 具体地说，我们将把重点放在通常表观遗传沉默的人类基因组的不同区域表达的多肽。 但我们的肿瘤细胞(如内源性和逆转录病毒)仍处于重新激活状态。为了最终实现这一目标，我们认为这一工作将不会继续下去。 基因技术的发展正在使人类基因诱导的数千万个碱基对的DNA序列能够实现最大的“书写”能力。 干细胞移植(IPSCs)。这项新技术允许在一个简单的步骤中直接或定制移植所有IPSCs的大的人类白细胞抗原基因座；;； ;文库介绍；TSA文库；TSA文库 -- -- 为了安全)，为了在体外增强细胞的能力，将iPSC的分化引导到DC。因此，同种异体被编程为DC。 我们将催化更多种类齐全的免疫疗法和应用程序，并扩大这些先进疗法和应用程序的获取范围。 这样的患者数量会更多。