Programmable Off-the-Shelf Dendritic Cells as an Immunotherapy Discovery Platform

可编程现成树突状细胞作为免疫治疗发现平台

• 批准号: 10449196
• 负责人: David Minh Truong
• 金额: $ 39.17万
• 依托单位: NEW YORK UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-01 至 2026-08-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10449196
• 关键词: Address; Adoptive Immunotherapy; Alleles; Allogenic; Antigen-Presenting Cells; Antigens; Autologous; Award; Base Pairing; Basic Science; Binding; Cell Line; Cell physiology; Cells; Clinic; Communicable Diseases; Complex; Consumption; Custom; Cytotoxic T-Lymphocytes; DNA; Dendritic Cell Vaccine; Dendritic Cells; Endogenous Retroviruses; Engineering; Genes; Genetic; Genome; Goals; HLA Antigens; Haplotypes; Harvest; Human; Human Genome; Immune; Immune system; Immunotherapy; In Vitro; Industrialization; Investments; Libraries; Malignant Neoplasms; Marshal; Mature T-Lymphocyte; Methods; Modification; National Institute of Allergy and Infectious Disease; Patients; Peptides; Persons; Population; Positioning Attribute; Procedures; Proliferating; Reporter; Research; Research Personnel; Role; Safety; Solid Neoplasm; Source; Stress; Stretching; Surface; System; T-Cell Activation; T-Cell Receptor; T-Lymphocyte; Technology; Testing; Therapeutic; Time; Training; Transgenes; Tumor Antigens; Tumor-Infiltrating Lymphocytes; Untranslated RNA; Vaccines; Validation; Vision; Work; Writing; cancer immunotherapy; career; chemotherapy; chimeric antigen receptor; combinatorial; directed differentiation; efficacy testing; engineered T cells; epigenetic silencing; genome-wide; high reward; high risk; induced pluripotent stem cell; induced pluripotent stem cell technology; innovation; investigator training; monocyte; neoplastic cell; new technology; next generation sequencing; novel therapeutics; peripheral blood; programs; receptor; refractory cancer; synthetic biology; technology development; tumor

Project Summary     Adoptive  Cell  Immunotherapy  using  patient  harvested  T  cells  engineered  against  tumor-­specific  targets  has ushered  in  a  new  therapeutic  era.  However,  the  lack  of  tumor-­specific  targets  and  T  cell  receptors  limits  the     addressable cancers. A promising approach for solid tumors uses T cell receptors (TCRs) directed against tumor-­ specific  antigens  (TSAs)  displayed  on  HLA  receptors  found  on  the  surface  of  nearly  every  cell.  Unfortunately,  HLAs are highly polymorphic genes between people. This restricts both the TCRs and TSAs to a small number  of  patients.  A  platform  that  expands  the  number  of  HLA-­restricted  TSAs  and  TCRs  will  transform  the  entire   immunotherapy pipeline.     Here,  I propose to address this unmet need by generating  programmable  Dendritic cells  (DCs)  –  professional antigen presenting cells that function to mature and activate naive T cells. Programmable DCs would permit the discovery of new TCRs, validation of TSAs, and perhaps be used as "living" vaccines to marshal a patient’s own immune system against infectious disease and  cancer. Thus far, efforts to leverage the potential of DCs have         been  limited  principally  by:  (1)  an  inability  to  produce  cells  with  HLAs  matched  to  patients;;  (2)  an  inability  to  robustly test and validate new TSAs against TCRs;; and (3) an inability to produce "off-­the-­shelf" DCs at industrial  scale.     As  a  new  innovator,  my  vision  is  to  produce  off-­the-­shelf  Dendritic  Cells  pre-­engineered  to  match  any  HLA  haplotype (even rare ones) and pre-­encoded with any combination of TSAs. Using this new platform, my group will  search  for  and  validate  "universal"  TSAs/TCRs  that  can  be  used  broadly  in  TCR-­Therapy  for  any  patient.     Specifically, we will focus on peptides expressed from regions of the genome normally epigenetically silenced,  but  re-­activated  in  tumor  cells  (such  as  endogenous  retroviruses).  To  reach  this  goal,  we  will  continue  development of technology enabling the "writing" of millions of base-­pairs of DNA in human induced pluripotent  stem cells (iPSCs). This technology allows direct customization of the large HLA locus of iPSCs in a single step;; introduction of libraries of potential TSAs;; and integration of synthetic reporter constructs (which are excisable     for safety) for enhancing the in vitro directed differentiation of iPSCs to DCs. Thus, allogeneic programmed DCs  will catalyze a wide variety of immunotherapy applications and expand access of these advanced treatments for   a greater number of patients.

项目摘要     使用患者收获的 T 细胞进行过继细胞免疫治疗，针对肿瘤特异性靶点进行改造 开创了一个新的治疗时代。  然而，缺乏肿瘤特异性靶点和 T 细胞受体限制了     可解决的癌症。 治疗实体瘤的一种有前途的方法是使用针对肿瘤的 T 细胞受体 (TCR) - 几乎每个细胞表面的 HLA 受体上都有特定抗原 (TSA)。  很遗憾，  HLA 是人与人之间高度多态性的基因。 这将 TCR 和 TSA 限制为较小的数量  患者数量。  一个能够扩大 HLA 限制的 TSA 和 TCR 数量的平台将改变整个行业   免疫疗法管道。     在这里，我建议通过生成可编程树突状细胞 (DC) 来解决这一未满足的需求 – 专业 抗原呈递细胞，其功能是成熟并激活初始 T 细胞。 可编程 DC 将允许 发现新的 TCR、验证 TSA，并可能用作“活”疫苗来整理患者自己的疫苗 免疫系统对抗传染病和癌症。 迄今为止，利用发展中国家潜力的努力已取得进展         主要受到以下限制：(1) 无法产生与患者 HLA 相匹配的细胞；; (2) 无法  针对 TCR 强有力地测试和验证新的 TSA；以及 (3) 无法在工业界生产“现成的”DC  规模。     作为一名新的创新者，我的愿景是生产预设计的现成树突状细胞，以匹配任何 HLA  单倍型（甚至是罕见的）并使用 TSA 的任何组合进行预编码。 使用这个新平台，我的团队 将搜索并验证可广泛用于任何患者 TCR 治疗的“通用”TSA/TCR。     具体来说，我们将重点关注通常表观遗传沉默的基因组区域表达的肽，  但在肿瘤细胞中重新激活（例如内源性逆转录病毒）。  为了实现这一目标，我们将继续  技术的发展使得人类诱导多能性中数百万个 DNA 碱基对的“写入”成为可能  干细胞（iPSC）。 该技术允许一步直接定制 iPSC 的大型 HLA 基因座；； 引入潜在 TSA 文库；以及合成报告构建体的整合（可征税）     为了安全起见），用于增强 iPSC 与 DC 的体外定向分化。 因此，同种异体编程的 DC  将促进多种免疫治疗应用，并扩大这些先进治疗方法的可及性   更多的患者。