Programmable Off-the-Shelf Dendritic Cells as an Immunotherapy Discovery Platform

可编程现成树突状细胞作为免疫治疗发现平台

• 批准号: 10770601
• 负责人: David Minh Truong
• 金额: $ 10.69万
• 依托单位: NEW YORK UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-01 至 2026-08-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10770601
• 关键词: Address; Adoptive Immunotherapy; Alleles; Allogenic; Antigen-Presenting Cells; Antigens; Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte; Award; Base Pairing; Basic Science; Binding; Cell Line; Cell physiology; Cells; Clinic; Communicable Diseases; Complex; Consumption; Cytotoxic T-Lymphocytes; DNA; Dendritic Cell Vaccine; Dendritic Cells; Endogenous Retroviruses; Engineering; Epigenetic Process; Genes; Genetic; Genome; Goals; Haplotypes; Harvest; Human; Human Genome; Immune; Immune system; Immunotherapy; In Vitro; Industrialization; Investments; Libraries; Malignant Neoplasms; Mature T-Lymphocyte; Methods; Modification; National Institute of Allergy and Infectious Disease; Patients; Peptides; Persons; Population; Positioning Attribute; Postdoctoral Fellow; Procedures; Proliferating; Reporter; Research; Research Personnel; Role; Safety; Solid Neoplasm; Source; Stress; Stretching; Surface; System; T-Cell Activation; T-Cell Receptor; T-Lymphocyte; Technology; Testing; Therapeutic; Time; Training; Transfection; Transgenes; Tumor Antigens; Tumor-Infiltrating Lymphocytes; Vaccines; Validation; Vision; Work; Writing; cancer immunotherapy; career; chemotherapy; chimeric antigen receptor; combinatorial; directed differentiation; efficacy testing; engineered T cells; genome-wide; high reward; high risk; induced pluripotent stem cell; induced pluripotent stem cell technology; invention; investigator training; manufacture; monocyte; neoplastic cell; new technology; next generation sequencing; novel therapeutics; peripheral blood; programs; receptor; refractory cancer; synthetic biology; technology development; technology platform; tumor

Project Summary     Adoptive  Cell  Immunotherapy  using  patient  harvested  T  cells  engineered  against  tumor-­specific  targets  has ushered  in  a  new  therapeutic  era.  However,  the  lack  of  tumor-­specific  targets  and  T  cell  receptors  limits  the     addressable cancers. A promising approach for solid tumors uses T cell receptors (TCRs) directed against tumor-­ specific  antigens  (TSAs)  displayed  on  HLA  receptors  found  on  the  surface  of  nearly  every  cell.  Unfortunately,  HLAs are highly polymorphic genes between people. This restricts both the TCRs and TSAs to a small number  of  patients.  A  platform  that  expands  the  number  of  HLA-­restricted  TSAs  and  TCRs  will  transform  the  entire   immunotherapy pipeline.     Here,  I propose to address this unmet need by generating  programmable  Dendritic cells  (DCs)  –  professional antigen presenting cells that function to mature and activate naive T cells. Programmable DCs would permit the discovery of new TCRs, validation of TSAs, and perhaps be used as "living" vaccines to marshal a patient’s own immune system against infectious disease and  cancer. Thus far, efforts to leverage the potential of DCs have         been  limited  principally  by:  (1)  an  inability  to  produce  cells  with  HLAs  matched  to  patients;;  (2)  an  inability  to  robustly test and validate new TSAs against TCRs;; and (3) an inability to produce "off-­the-­shelf" DCs at industrial  scale.     As  a  new  innovator,  my  vision  is  to  produce  off-­the-­shelf  Dendritic  Cells  pre-­engineered  to  match  any  HLA  haplotype (even rare ones) and pre-­encoded with any combination of TSAs. Using this new platform, my group will  search  for  and  validate  "universal"  TSAs/TCRs  that  can  be  used  broadly  in  TCR-­Therapy  for  any  patient.     Specifically, we will focus on peptides expressed from regions of the genome normally epigenetically silenced,  but  re-­activated  in  tumor  cells  (such  as  endogenous  retroviruses).  To  reach  this  goal,  we  will  continue  development of technology enabling the "writing" of millions of base-­pairs of DNA in human induced pluripotent  stem cells (iPSCs). This technology allows direct customization of the large HLA locus of iPSCs in a single step;; introduction of libraries of potential TSAs;; and integration of synthetic reporter constructs (which are excisable     for safety) for enhancing the in vitro directed differentiation of iPSCs to DCs. Thus, allogeneic programmed DCs  will catalyze a wide variety of immunotherapy applications and expand access of these advanced treatments for   a greater number of patients.

项目摘要   使用针对肿瘤特异性靶点工程化的患者收获的T细胞的免疫细胞疗法已经被证实是有效的。 然而，由于缺乏肿瘤特异性靶点和T细胞受体，     针对实体瘤的一种有希望的方法是使用针对肿瘤细胞的T细胞受体（TCR）。 在几乎每个细胞表面发现的HLA受体上展示的特异性抗原（TSA）。不幸的是， HLA在人与人之间是高度多态的基因，这限制了TCR和TSA的数量 一个扩大HLA-T限制性TSA和TCR数量的平台将改变整个 免疫治疗管道。   在这里，我建议通过产生可编程的树突状细胞（DC）来解决这一未满足的需求。 抗原呈递细胞的功能是成熟和激活幼稚T细胞。可编程的DC将允许抗原呈递细胞的功能。 发现新的TCR，验证TSA，也许可以作为“活”疫苗来引导患者自己的免疫系统。 迄今为止，利用DC的潜力的努力已经         主要受到以下限制：（1）不能产生与患者匹配的HLA细胞;（2）不能产生与患者匹配的HLA细胞。 针对TCR对新的TSA进行强有力的测试和验证;（3）无法在工业生产中生产“现成的”DC 规模   作为一个新的创新者，我的愿景是生产现成的树突状细胞， 单倍型（即使是罕见的）和预编码的任何组合的TSA。使用这个新的平台，我的小组， 将搜索和验证“通用”TSA/TCR，可广泛用于任何患者的TCR-γ治疗。     具体来说，我们将重点关注从基因组中通常表观遗传沉默的区域表达的肽， 但在肿瘤细胞中重新激活（如内源性逆转录病毒）。为了达到这一目标，我们将继续 技术的发展使得能够在人类诱导多能细胞中“写入”数百万个碱基对的DNA， 该技术允许在单个步骤中直接定制iPSC的大HLA基因座; 引入潜在TSA的文库;合成报告构建体（其是可切除的）的扩增和整合     为了安全起见）用于增强iPSC向DC的体外定向分化。 将促进各种各样的免疫治疗应用，并扩大这些先进治疗的可及性， 更多的病人。