SNAIL-Dependent Regulation of EMT in Cancer

癌症中 EMT 的 SNAIL 依赖性调节

基本信息

  • 批准号:
    7645832
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-09-20 至 2011-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Down-regulation of E-cadherin expression is a hallmark of a key developmental program termed the epithelial-mesenchymal transition (EMT), a process often exploited by cancer cells that display an invasive phenotype. The zinc finger transcription factor, Snail, is a powerful represser of E-cadherin gene expression that can function alone or together with the Wnt signaling cascade to induce EMT in normal as well neoplastic cells. In recent studies, we demonstrated that the Snail protein is embedded with beta-catenin-like motifs supporting its phosphorylation by GSK3beta and its subsequent beta-TrCP-directed ubiquitination and proteasomal degradation. Further, an operational model has been established wherein canonical Wnt signaling stabilizes intracellular levels of Snail and beta-catenin in cooperative fashion to engage transcriptional mechanisms that control the EMT program. Based on a body of new preliminary data, we now identify a novel regulatory cascade wherein canonical Wnt signaling and the beta- catenin/TCF transcriptional cascade initiate EMT by inducing the Axin2-dependent regulation of GSK3beta nucleo-cytoplasmic trafficking. By triggering nuclear GSK3beta export, nuclear Snail protein half-life is stabilized and a classic EMT program engaged - including cancer cell invasion and intravasation - via a process linked to the expression of membrane-anchored metalloproteinase gene family members. As such, we now propose to i) characterize the Wnt-initiated regulation of carcinoma cell EMT by the Snail/beta-catenin/TCF axis, ii) define the Snail-dependent regulation of beta-catenin/TCF-induced EMT by Axin2, iii) define the structure-function relationships underlying Axin2 nucleo-cytoplasmic trafficking and Snail-dependent EMT and iv) characterize the Axin2-dependent control of GSK3beta nucleo-cytoplasmic trafficking and its impact on Snail-dependent EMT. These studies should not only define the interlocking role of Wnt, beta-catenin/TCF and Snail in regulating EMT in cancer, but also identify new targets for therapeutic intervention.
描述(由申请人提供):E-钙粘蛋白表达的下调是称为上皮-间质转化(EMT)的关键发育程序的标志,该过程经常被表现出侵袭性表型的癌细胞利用。锌指转录因子 Snail 是 E-钙粘蛋白基因表达的强大抑制因子,可以单独发挥作用,也可以与 Wnt 信号级联一起发挥作用,在正常细胞和肿瘤细胞中诱导 EMT。在最近的研究中,我们证明 Snail 蛋白嵌入了 β-连环蛋白样基序,支持其被 GSK3beta 磷酸化及其随后的 β-TrCP 指导的泛素化和蛋白酶体降解。此外,还建立了一个操作模型,其中规范的 Wnt 信号传导以协作方式稳定细胞内 Snail 和 β-catenin 的水平,以参与控制 EMT 程序的转录机制。基于大量新的初步数据,我们现在确定了一种新的调控级联,其中规范的 Wnt 信号传导和 β-连环蛋白/TCF 转录级联通过诱导 Axin2 依赖性的 GSK3β 核细胞质运输调节来启动 EMT。通过触发核 GSK3beta 输出,核 Snail 蛋白半衰期得以稳定,并通过与膜锚定金属蛋白酶基因家族成员表达相关的过程参与经典的 EMT 程序(包括癌细胞侵袭和内渗)。因此,我们现在建议 i) 表征 Snail/β-连环蛋白/TCF 轴对癌细胞 EMT 的 Wnt 启动调节,ii) 定义 Axin2 对 β-连环蛋白/TCF 诱导的 EMT 的 Snail 依赖性调节,iii) 定义 Axin2 核细胞质运输和 Snail 依赖性 EMT 的结构-功能关系,以及 iv) 描述 GSK3beta 核质运输的 Axin2 依赖性控制及其对 Snail 依赖性 EMT 的影响。这些研究不仅应该明确 Wnt、β-连环蛋白/TCF 和 Snail 在调节癌症 EMT 中的连锁作用,还应该确定治疗干预的新靶点。

项目成果

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