Identification of Genetic Variants that Contribute to Compulsive Cocaine Intake in Rats

摘要 双胞胎研究表明，大约50%的可卡因使用障碍的脆弱性是由 遗传因素，但人类全基因组关联研究（GWAS）才刚刚开始确定特定的 这些基因带来了这种风险。可卡因使用障碍研究的一个主要障碍是 表型和缺乏对环境变量的控制。我们提出了一种补充方法， 利用多学科的高度协作的联盟，将下一代测序与 在一个独特的，遗传多样的，非人类动物模型中进行最先进的行为筛查。主 这项提案的目的是确定与强迫性行为易感性增加相关的基因变异， 通过在N/NIH异质性储备大鼠中进行GWAS来观察可卡因使用情况。我们将使用最相关的动物 可卡因使用障碍的模型（即，静脉内可卡因自我释放给药的升级）和高度 控制和强迫可卡因自我控制管理的标准化措施。为了增加 这些发现，促进了对强迫症潜在机制的转化和基础研究。 可卡因使用，我们还将建立一个数据/组织库（CocaineBioBank.org），从行为和 基因特征的动物，这将使研究人员能够进一步研究细胞和分子 强迫性可卡因使用的潜在机制，并确定与 特定基因变体的表达。这个项目很可能对该领域产生持续而有力的影响 因为它将（1）描述男性和女性从控制到强迫可卡因使用的转变 远系繁殖的大鼠，（2）识别与可卡因强迫使用相关的基因，（3）创建可卡因生物库， 将免费提供脑、肾、肝、脾、卵巢、睾丸、肾上腺和血液样本， 组织保存协议，将允许诱导多能干细胞的产生，以及 神经解剖学，分子，生物化学和药理学研究的行为/遗传 动物的特点。

Abstract  Twin studies suggest that approximately 50% of the vulnerability to cocaine use disorder is determined by  genetic factors, but genome-­wide association studies (GWAS) in humans have only begun to identify specific  genes that confer this risk. One major impediment to studies of cocaine use disorder is the complexity of the  phenotype and the lack of control of environmental variables. We propose a complementary approach that  leverages a multidisciplinary, highly collaborative consortium that combines next-­generation sequencing with  state-­of-­the-­art behavioral screening in a unique, genetically diverse, nonhuman animal model. The primary  goal of this proposal is to identify gene variants that are associated with increased vulnerability to compulsive  cocaine use by performing a GWAS in N/NIH heterogeneous stock rats. We will use the most relevant animal  model of cocaine use disorder (i.e., escalation of intravenous cocaine self-­administration) and highly  standardized measures of controlled and compulsive cocaine self-­administration. To increase the impact of  these findings and facilitate translational and basic research studies on the mechanisms underlying compulsive  cocaine use, we will also establish a data/tissue repository (CocaineBioBank.org) from behaviorally and  genetically characterized animals that will allow researchers to further investigate the cellular and molecular  mechanisms underlying compulsive cocaine use and identify the biological changes associated with the  expression of specific gene variants. This project is likely to have a sustained and powerful impact on the field  because it will (1) characterize the transition from controlled to compulsive cocaine use in male and female  outbred rats, (2) identify genes associated with compulsive cocaine use, (3) create the CocainBioBank which  will provide free access to brain, kidney, liver, spleen, ovary, testis, adrenal, and blood samples with a variety  of tissue preservation protocols that will allow the generation of induced pluripotent stem cells as well as  neuroanatomical, molecular, biochemical, and pharmacological studies on behaviorally/genetically  characterized animals.