Use of Next-Gen Sequencing to Identify Genetic Variants that Influence compulsiveOxycodone Intake in Outbred Rats

使用下一代测序来识别影响远交大鼠强迫性羟考酮摄入的遗传变异

基本信息

  • 批准号:
    10010398
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-08-13 至 2023-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project SummaryAbstract Epidemiological studies suggest that genetic variability significantly contributes (20-60%) to the analgesic response to opioids and vulnerability to opioid use disorder. However, genome-wide association studies (GWASs) in humans have only begun to identify specific genes that confer this risk. One major impediment to studies of opioid use disorder is the complexity of the phenotype and lack of control of environmental variables. We propose a complementary approach that leverages a multidisciplinary, highly collaborative consortium that combines next-generation sequencing with state-of-the-art behavioral screening in a unique, genetically diverse, nonhuman animal model. The primary goal of this proposal is to identify gene variants that are associated with greater vulnerability to compulsive oxycodone use, tolerance to the analgesic effects of oxycodone, development of withdrawal-induced hyperalgesia, and sensitivity to FDA-approved medications by performing a GWAS in N/NIH heterogeneous stock rats. We will use the most relevant animal model of oxycodone use disorder (i.e., escalation of intravenous oxycodone self-administration) and highly standardized measures of compulsive oxycodone self-administration combined with longitudinal assessments of pain thresholds. This project is likely to have a sustained and powerful impact on the field because it will (1) characterize the transition from controlled to compulsive oxycodone use and its comorbidity with hyperalgesia in male and female outbred rats, (2) identify genes associated with compulsive oxycodone use, the preclinical efficacy of current medication (e.g., buprenorphine), and the analgesic/hyperalgesic effects of chronic oxycodone use, and (3) facilitate follow-up studies by creating a repository that contains brain and blood with a variety of tissue preservation protocols that will facilitate follow-up and replicative studies by allowing the generation of induced pluripotent stem cells and neuroanatomical, molecular, biochemical, and pharmacological studies on behaviorally/genetically characterized animals.
项目概要Abstract 流行病学研究表明,遗传变异对镇痛效果有显着影响(20-60%) 对阿片类药物的反应和对阿片类药物使用障碍的脆弱性。然而,全基因组关联研究 人类全基因组关联分析(GWAS)才刚刚开始识别带来这种风险的特定基因。一大障碍 阿片类药物使用障碍的研究在于表型的复杂性和对环境变量缺乏控制。 我们提出了一种补充方法,利用多学科、高度协作的联盟, 将新一代测序与最先进的行为筛查相结合,以独特的遗传方式 多样化的非人类动物模型。该提案的主要目标是识别基因变异 与更容易强迫性使用羟考酮、对羟考酮镇痛作用的耐受性相关 羟考酮、戒断引起的痛觉过敏的发生以及对 FDA 批准的药物的敏感性 对 N/NIH 异种大鼠进行 GWAS。我们将使用最相关的动物模型 羟考酮使用障碍(即静脉内羟考酮自我给药的升级)和高度标准化 强迫性羟考酮自我给药措施与纵向疼痛评估相结合 阈值。该项目可能会对该领域产生持续而强大的影响,因为它将 (1) 描述从控制性羟考酮使用到强迫性羟考酮使用的转变及其与痛觉过敏的合并症 在雄性和雌性近交系大鼠中,(2) 鉴定与强迫性使用羟考酮相关的基因,即临床前研究 当前药物(例如丁丙诺啡)的功效,以及慢性药物的镇痛/痛觉过敏作用 羟考酮的使用,以及(3)通过创建一个包含大脑和血液的存储库来促进后续研究 各种组织保存方案,通过允许 诱导多能干细胞的产生以及神经解剖学、分子、生物化学和 对行为/基因特征动物的药理学研究。

项目成果

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