Imaging Synaptic Density in the Cocaine-Addicted Brain In Vivo using 11C UCB J PET

使用 11C UCB J PET 对可卡因成瘾大脑中的突触密度进行体内成像

• 批准号: 9335542
• 负责人: ROBERT T MALISON
• 金额: $ 20.94万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-01 至 2019-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9335542
• 关键词: Abstinence; Animals; Basic Science; Behavior; Brain; Brain imaging; Brain region; Chronic; Clinical; Cocaine; Cocaine Dependence; Corpus striatum structure; Decision Making; Dendritic Spines; Development; Disease; Drug usage; Epilepsy; Exploratory/Developmental Grant for Diagnostic Cancer Imaging; Exposure to; Functional disorder; Funding; Future; Glycoproteins; Goals; Gold; Human; Image; Imaging Device; Impairment; In Vitro; Inpatients; Intoxication; Measures; Medial; Medicine; Methodology; Modeling; Modernization; Molecular; Monitor; Neurobiology; Neurons; Nucleus Accumbens; Outcome; Patients; Pattern; Pharmaceutical Preparations; Population; Positron-Emission Tomography; Prefrontal Cortex; Primates; Pyramidal Cells; Refractory; Regimen; Relapse; Research; Rewards; Rodent; Seminal; Stratum Spinosum; Structure; Synapses; Synaptic plasticity; Synaptophysin; Testing; Time; Toxicology; Tracer; Urine; Validation; Variant; Ventral Striatum; Withdrawal; addiction; behavioral sensitization; craving; density; drug abstinence; drug craving; drug of abuse; human imaging; imaging properties; imaging study; in vivo; insight; neuroadaptation; novel; optimism; pre-clinical; preclinical study; radiotracer; receptor; tool; uptake; working group

Project Summary    A major goal of modern addiction research is to understand the neural adaptations that underlie the chronic,  maladaptive and, for many, treatment-­‐refractory behaviors produced by drugs of abuse, including cocaine.   Considerable optimism exists in this regard, as powerful preclinical tools and well-­‐established animal models  have resulted in dramatic advances in our understanding of the molecular and cellular mechanisms of cocaine-­‐ related plasticity [1].  Nonetheless, a considerable gap remains in the clinical-­‐translational testing and validation  of such preclinical findings in human cocaine addiction.  In seminal preclinical studies nearly 20 years ago, Robinson & Kolb [2, 3] demonstrated enduring increases in  synaptic (i.e., dendritic spine) density in both the nucleus accumbens [NAc] and medial prefrontal cortex [mPFC])  of rodents following behaviorally sensitizing regimens of cocaine.  Their findings were compelling and suggested  an important pathophysiological mechanism – aberrant structural synaptic plasticity – whereby cocaine might  produce the chronic, recalcitrant behaviors (e.g., craving, compulsive use, and relapse) so seemingly ‘hard-­‐ wired’ in those suffering from the disorder.  Our group has developed a novel radiotracer, 11C-­‐UCB-­‐J, for imaging synaptic density in the living human brain  using positron-­‐emission tomography (PET) [62, 63].  Thus, the current Cutting Edge Basic Research Award  (CEBRA)/R21 application seeks to apply this breakthrough methodology to explore whether observations of  increased synaptic density in the NAc and mPFC of rodents are recapitulated in cocaine dependent (CD) humans.  If achieved, the current study would have a major impact, providing powerful clinical-­‐translational support for  aberrant brain structure at the synaptic level, setting the stage for future studies of the relationship of such  aberrant synaptic density to withdrawal/abstinence, cocaine-­‐related behavior and clinical outcome.

项目摘要   现代成瘾研究的一个主要目标是了解慢性成瘾的神经适应， 适应不良，对许多人来说，滥用药物（包括可卡因）产生的治疗难治性行为。 在这方面存在相当大的乐观情绪，因为强大的临床前工具和完善的动物模型 在我们对可卡因的分子和细胞机制的理解方面取得了巨大的进展- 相关可塑性[1]。尽管如此，在临床-翻译测试和验证方面仍存在相当大的差距 人类可卡因成瘾的临床前发现。 在近20年前的开创性临床前研究中，罗宾逊和科尔布[2，3]证明了 突触的（即， 树突棘）密度在两个脑桥核[NAc]和内侧前额叶皮层[mPFC]） 他们的研究结果令人信服，并建议 一个重要的病理生理机制-异常的结构突触可塑性-可卡因可能 产生慢性的、不稳定的行为（例如， 渴望，强迫性使用，和复发），所以似乎“硬-硬 在那些患有这种疾病的人身上。 我们的团队开发了一种新的放射性示踪剂，11 C-UCB-UCB-J，用于成像活体人脑中的突触密度 使用正电子发射断层扫描（PET）[62，63]。因此，目前的尖端基础研究奖 （CEBRA）/R21应用旨在应用这种突破性的方法来探索是否观察到 啮齿动物的NAc和mPFC中增加的突触密度在可卡因依赖（CD）的人中重现。 如果实现，目前的研究将产生重大影响，为以下方面提供强有力的临床翻译支持： 在突触水平上的异常大脑结构，为未来研究这种关系奠定了基础。 异常突触密度与戒断/戒断、可卡因成瘾相关行为和临床结局的关系。