Mechanisms of metabolic and cognitive dysregulation after combined alcohol and THC use

酒精和 THC 联合使用后代谢和认知失调的机制

• 批准号: 9788404
• 负责人: Joshua M Gulley
• 金额: $ 16.8万
• 依托单位: UNIVERSITY OF ILLINOIS AT URBANA-CHAMPAIGN
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-09-30 至 2022-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9788404
• 关键词: Abstinence; Acute; Address; Adolescence; Adolescent; Adolescent Development; Adult; Alcohol consumption; Alcohol or Other Drugs use; Alcohols; Attention; Behavior; Behavioral; Brain; Cannabis; Cognition; Cognitive; Consumption; Data; Decision Making; Development; Diet; Disease; Dose; Dronabinol; Drug Addiction; Drug Exposure; Energy Metabolism; Exhibits; Exploratory/Developmental Grant; Exposure to; Female; Frequencies; Functional disorder; Future; Gel; Glucose Intolerance; Goals; High Fat Diet; Hippocampus (Brain); Human; Hypothalamic structure; Impaired cognition; Impairment; Impulsivity; In Vitro; Injections; Insulin; Laboratory Animals; Learning; Life; Link; Literature; Male Adolescents; Measures; Mediating; Memory; Memory Loss; Metabolic; Metabolic dysfunction; Metabolism; Modeling; Neurobiology; Oral; Outcome; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Play; Prefrontal Cortex; Protein-Serine-Threonine Kinases; Proteins; Psychotropic Drugs; Rattus; Reporting; Research; Research Project Grants; Role; Saccharin; Self Administration; Sesame Oil; Sex Differences; Shapes; Signal Pathway; Signal Transduction; Slice; Social Environment; Synapses; Synaptic plasticity; Testing; Time; Treatment outcome; Tube; Water; Western Blotting; Work; alcohol consequences; alcohol effect; alcohol exposure; alcohol measurement; base; behavior test; behavioral impairment; cognitive function; cognitive testing; drug abuser; drug of abuse; executive function; flexibility; gamma-Aminobutyric Acid; glucose metabolism; glycogen synthase kinase 3 beta; inhibitor/antagonist; insight; male; marijuana legalization; marijuana use; novel; oral glucose tolerance; programs; response; underage drinking

Project Summary   Alcohol and cannabis are the most commonly abused drugs and they are often used in combination, especially  by adolescents. Previous work has revealed that the frequent use of either drug alone is associated with  cognitive impairments, including loss of memory function, impulsivity, poor decision making, and lack of  behavioral flexibility. These cognitive problems, which likely contribute to the persistence of drug addiction and  poor treatment outcomes, may be heightened in those who use both drugs in combination.  Metabolic  dysfunction is also seen in drug abusers and the mechanisms underlying these effects may contribute to those  that underlie drug-­induced cognitive impairment. However, the potentially shared mechanisms for drug-­induced  metabolic and cognitive dysfunction have been largely unexplored.  Here, we use a rat model of adolescence  to investigate the co-­use of alcohol and Δ9-­tetrahydrocannibinol (THC), the primary psychoactive drug in  cannabis, and the role of the Akt-­GSK3β signaling pathway in drug-­induced changes in metabolic activity,  synaptic plasticity and behavioral flexibility. Our preliminary data show that adolescent rats who drank  moderate levels of alcohol and were exposed to synthetic THC (dronabinol), either via s.c. injection or oral self-­ administration, had significant changes in glucose metabolism and impaired synaptic plasticity in the prefrontal  cortex (PFC) that were not observed in rats exposed to either drug alone. Accordingly, we hypothesized that  co-­use of alcohol and THC causes dysregulation of the Akt-­GSK3β signaling pathway in the mediobasal  hypothalamus, which plays a critical role in insulin-­mediated metabolism, and in the PFC, which is critical for  normal cognition. We will test this hypothesis in both male and female rats by identifying the unique impact of  adolescent alcohol and THC co-­use on (1) Akt-­GSK3β signaling in response to metabolic challenge in  adulthood, (2) operant behavior tests of behavioral flexibility, and (3) high frequency stimulation-­induced  synaptic plasticity in the PFC. We expect that our results will provide new insights into how mechanisms of  metabolic and synaptic signaling are integrated to control cognition, how combined use of alcohol and THC  influence the developing brain to produce long term negative outcomes, and how these mechanisms are  differently regulated to produce sex differences in the effects of alcohol and THC co-­use. The successful  completion of this research project will shape our future plans for a collaborative research program that is  focused on identifying a specific hypothalamic-­corticolimbic circuitry that is altered by alcohol and THC  exposure. Our long-­term goal is to elucidate how this circuitry mediates normal energy metabolism and  cognition and how the effects of adolescent alcohol and THC co-­use may be heightened compared to drug  exposure in adulthood.

项目摘要 酒精和大麻是最常见的滥用药物，它们经常结合使用，特别是 以前的研究表明，频繁使用任何一种药物都与 认知障碍，包括记忆功能丧失、冲动、决策能力差和缺乏 行为灵活性。这些认知问题，这可能有助于药物成瘾的持续性， 不良的治疗结果，可能会加剧那些谁使用两种药物的组合。代谢 在药物滥用者中也可以看到功能障碍，这些作用的潜在机制可能有助于那些 然而，药物诱导的认知障碍的潜在共同机制， 代谢和认知功能障碍在很大程度上尚未被探索。在这里，我们使用青春期大鼠模型， 研究酒精和Δ9-四氢大麻酚（THC）（主要精神活性药物）的共同使用， 大麻，以及Akt-GSK 3 β信号通路在药物诱导的代谢活性变化中的作用， 突触可塑性和行为灵活性。我们的初步数据显示， 中等水平的酒精和暴露于合成THC（屈大麻酚），无论是通过皮下注射或口服自我抑制 给药后，前额叶葡萄糖代谢发生显著变化，突触可塑性受损 皮质（PFC），在单独暴露于任一药物的大鼠中未观察到。因此，我们假设， 酒精和四氢大麻酚的共同使用会导致中基底膜Akt-β GSK 3 β信号通路的失调， 下丘脑，它在胰岛素-β介导的代谢中起关键作用，PFC，这是关键的 我们将在雄性和雌性大鼠中测试这一假设，通过确定 青少年酒精和THC联合使用对（1）Akt-β GSK 3 β信号转导对代谢挑战的反应， 成年期，（2）行为灵活性的操作性行为测试，（3）高频刺激诱导的 突触可塑性在PFC。我们希望我们的研究结果将提供新的见解，如何机制， 代谢和突触信号被整合来控制认知，酒精和THC的联合使用如何 影响发育中的大脑产生长期的负面结果，以及这些机制是如何 不同的调节，以产生性别差异的影响，酒精和四氢大麻酚的共同使用。 该研究项目的完成将塑造我们未来的合作研究计划， 专注于确定一个特定的下丘脑-皮层边缘回路，它被酒精和THC改变 我们的长期目标是阐明这种回路如何调节正常的能量代谢， 认知以及青少年酒精和THC共同使用的影响与药物相比可能会增加 暴露在成年期。