Mechanisms of metabolic and cognitive dysregulation after combined alcohol and THC use

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary   Alcohol and cannabis are the most commonly abused drugs and they are often used in combination, especially  by adolescents. Previous work has revealed that the frequent use of either drug alone is associated with  cognitive impairments, including loss of memory function, impulsivity, poor decision making, and lack of  behavioral flexibility. These cognitive problems, which likely contribute to the persistence of drug addiction and  poor treatment outcomes, may be heightened in those who use both drugs in combination.  Metabolic  dysfunction is also seen in drug abusers and the mechanisms underlying these effects may contribute to those  that underlie drug-­induced cognitive impairment. However, the potentially shared mechanisms for drug-­induced  metabolic and cognitive dysfunction have been largely unexplored.  Here, we use a rat model of adolescence  to investigate the co-­use of alcohol and Δ9-­tetrahydrocannibinol (THC), the primary psychoactive drug in  cannabis, and the role of the Akt-­GSK3β signaling pathway in drug-­induced changes in metabolic activity,  synaptic plasticity and behavioral flexibility. Our preliminary data show that adolescent rats who drank  moderate levels of alcohol and were exposed to synthetic THC (dronabinol), either via s.c. injection or oral self-­ administration, had significant changes in glucose metabolism and impaired synaptic plasticity in the prefrontal  cortex (PFC) that were not observed in rats exposed to either drug alone. Accordingly, we hypothesized that  co-­use of alcohol and THC causes dysregulation of the Akt-­GSK3β signaling pathway in the mediobasal  hypothalamus, which plays a critical role in insulin-­mediated metabolism, and in the PFC, which is critical for  normal cognition. We will test this hypothesis in both male and female rats by identifying the unique impact of  adolescent alcohol and THC co-­use on (1) Akt-­GSK3β signaling in response to metabolic challenge in  adulthood, (2) operant behavior tests of behavioral flexibility, and (3) high frequency stimulation-­induced  synaptic plasticity in the PFC. We expect that our results will provide new insights into how mechanisms of  metabolic and synaptic signaling are integrated to control cognition, how combined use of alcohol and THC  influence the developing brain to produce long term negative outcomes, and how these mechanisms are  differently regulated to produce sex differences in the effects of alcohol and THC co-­use. The successful  completion of this research project will shape our future plans for a collaborative research program that is  focused on identifying a specific hypothalamic-­corticolimbic circuitry that is altered by alcohol and THC  exposure. Our long-­term goal is to elucidate how this circuitry mediates normal energy metabolism and  cognition and how the effects of adolescent alcohol and THC co-­use may be heightened compared to drug  exposure in adulthood.