YAP1, neointima formation, and blood pressure regulation

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY    Vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic modulation is central to the etiologies of multiple vascular wall  diseases.  In  post-­angioplasty  restenosis  and  atherosclerosis,  VSMCs  acquire  a  proliferative/migratory  phenotype  leading  to  neointima  formation.  In  contrast,  hypertension  is largely  caused  by  increased  vascular  resistance that is attributed to exaggerated VSMC contraction and vascular remodeling. Identification of the key  players  that  regulate  VSMC  proliferation  and  contraction  is  critical  for  further  understanding  of  the  underlying  mechanisms of VSMC-­driven vascular wall diseases and also for developing novel therapeutic approaches. We  have previously demonstrated that the transcription co-­factor yes-­associated protein 1 (YAP1) promotes VSMC  proliferation.  Yet,  the  role  and  underlying  mechanisms  of  YAP1  in  neointima  formation  in  vivo  remain  unclear.  Furthermore,  recent  genome-­wide  association  studies  (GWAS)  have  identified  a  loss-­of-­function  single  nucleotide  polymorphism  (SNP)  in  YAP1  gene  locus  that  was  unexpectedly  associated  with  lower  blood  pressure, suggesting a novel role of YAP1 in blood pressure regulation. The overarching goal of this proposal is  to  determine  the  role  of  YAP1  in  regulating  both  VSMC  proliferation  and  contraction/hypertension.  Novel  preliminary  data  in  this  proposal  include  1)  YAP1  expression  is  upregulated  after  arterial  injury  and  correlates  with VSMC proliferation in vivo,  2) YAP1, in association with TEA domain transcription factor 1 (TEAD1), induces  platelet-­derived growth factor receptor beta (PDGFRb), a putative novel YAP1 target gene that regulates VSMC  phenotype, 3) SM-­specific Yap1 knockout mice exhibit a hypotensive phenotype and an attenuated response to  vasoconstrictors in isolated vessels, and 4) silencing YAP1 in VSMCs inhibited protein kinase C alpha (PRKCa)  signaling  and  impaired  actin  polymerization,  which  are  key  for  VSMC  contraction.  Three  specific  aims  are  proposed to test the central hypothesis that YAP1 induces VSMC proliferation and contraction to drive neointima  formation  and  hypertension,  respectively.  K99  Aim  1.   Test  the  hypothesis  that  YAP1  induces  PDGFRb  to  promote  VSMC  proliferation  and  enhance  injury-­induced  neointima  formation  in  vivo.  R00  Aim  2.  Test  the  hypothesis  that  YAP1  activates  PRKCa  signaling  and  promotes  actin  polymerization  to  enhance  VSMC  contraction. R00 Aim 3. Test the hypothesis that VSMC-­expressed YAP1 underlies experimental hypertension.  Completion of the proposed studies will provide novel insights into the mechanisms regulating VSMC phenotypic  modulation and blood pressure regulation and will determine if inhibiting YAP1 is an attractive novel therapeutic  strategy  for  ameliorating  both  occlusive  vascular  diseases  and  hypertension.  Additional  conceptual  and  experimental  training  in  hypertension-­related  research during  the  K99  phase  will  help the applicant  pursue  an  independent career and transform this proposal into an R01 application during the R00 phase.