Overcoming primary and secondary resistance in wild-type BRAF melanoma

项目摘要-项目4 黑色素瘤是最致命的皮肤癌。 虽然治疗黑色素瘤已经取得了重大进展， 耐药性是实现最佳反应和改善患者预后的最大挑战之一。 结果。 我们的长期目标是了解信号失调和药物依赖的潜在机制。 黑色素瘤的耐药性，以形成改善治疗选择的术前临床基础。 在这个项目中，我们 专注于临床未满足的需求，治疗BRAF野生型（WT）皮肤黑色素瘤 (both WT BRAF/WT NRAS和突变型NRAS）。 MEK-ERK 1/2信号在WT BRAF黑素瘤中被激活 但对MEK抑制剂的反应很差。 此外，免疫检查点试剂仅在小鼠中引起应答。 30- 40%的病例和无应答的患者没有有效的治疗选择。 这个的目标 该项目旨在确定WT BRAF黑色素瘤亚群的药物耐受机制，为 改善靶向抑制剂治疗并为黑色素瘤提供挽救选择的新策略， 对免疫检查点试剂无应答。 我们的初步数据表明，MEK抑制触发了一个 WT/WT黑色素瘤中受体酪氨酸激酶-γ介导的适应性反应。 根据这些数据，我们 假设MEK抑制剂的功效将通过靶向适应性ErbB 3或ErbB 4的药物而改善， 表观遗传BET/BRD“阅读器”蛋白，因为这些表观遗传阅读器调节多个受体 激酶酪氨酸激酶和与耐药性相关的致癌途径。我们的目标是识别和定位 在MEK抑制剂处理的大鼠中，生长因子受体ErbB 3活化增强的潜在机制 黑素瘤 此外，我们将测试BET抑制剂-基于β-内酰胺酶的组合的功效，以减轻 压力/治疗耐受机制和开发最佳组合方法来抵消耐药性。 我们将主要关注WT/WT黑色素瘤，但在可能的情况下，将我们的观察扩展到突变型NRAS 黑素瘤 为了实现这些目标，我们将利用我们独特的遗传和临床注释模型 包括体外3D/T细胞自体类器官，免疫检查点抑制剂-抗肿瘤患者-肿瘤衍生的 异种移植物和同基因小鼠模型。 通过与其他项目和核心的协同互动， P01，我们将确定肿瘤细胞内在和基质介导的适应性反应的机制， 靶向和免疫治疗，并告知未来的组合靶向/表观遗传抑制剂策略， 转化为有效的治疗方法。 该项目通过对以下方面进行研究来满足NCI的使命： 治疗最致命的皮肤癌

Project Summary – Project 4    Melanoma is the deadliest form of skin cancer.  While significant progress has been made treating melanoma,  drug  resistant  represents  one  of  the  greatest  challenges  to  achieve  optimal  responses  and  improve  patient  outcomes.  Our  long-­term  goal  is  to  understand  mechanisms  underlying  dysregulated  signaling  and  drug  resistance  in  melanoma  to  form  the  pre-­clinical  basis  for  improved  treatment  options.  In  this  project,  we  are  focusing  on  a  clinical  unmet  need,  the  treatment  of  cutaneous  melanomas  that  are  wild-­type  (WT)  for  BRAF  (both  WT  BRAF/WT  NRAS  and  mutant  NRAS).    MEK-­ERK1/2  signaling  is  activated  in  WT  BRAF  melanoma  but  the  response  to  MEK  inhibitors  is  poor.    Furthermore,  immune  checkpoint  agents  elicit  responses  in  only  30-­40%  of  cases  and  patients  who  are  non-­responsive  have  no  effective  treatment  options.    The  goals  of  this  project  are  to  identify  drug tolerance  mechanisms  in  subsets of  WT BRAF  melanomas  to  provide  the  basis  for  new  strategies  to  improve  targeted  inhibitor  treatments  and  provide  salvage  options  for  melanomas  that  are  non-­responsive  to  immune  checkpoint  agents.    Our  preliminary  data  indicate  that  MEK  inhibition  triggers  a  receptor  tyrosine  kinase-­mediated  adaptive  response  in  WT/WT  melanoma.    Based  on  these  data,  we  hypothesize  that  the  efficacy  of  MEK  inhibitors  will  be  improved  with  agents  targeting  either  adaptive  ErbB3  responses  or  epigenetic  BET/BRD  ‘reader’  proteins,  as  these  epigenetic  readers  regulate  multiple  receptor  kinase tyrosine kinase and oncogenic pathways associated with drug resistance. We aim to identify and target  mechanisms  underlying  enhanced  activation  of  the  growth  factor  receptor,  ErbB3,  in  MEK  inhibitor-­treated  melanoma.    Additionally,  we  will  test  the  efficacy  of  BET  inhibitor-­based  combinations  to  mitigate  stress/therapy tolerance mechanisms and develop optimal combinatorial approaches to offset drug resistance.   We  will  primarily  focus  on  WT/WT  melanoma but,  where  possible,  extend  our  observation  to  mutant  NRAS  melanoma.    To  achieve  these  goals,  we  will  leverage  our  unique  genetically  and  clinically  annotated  models  including  in  vitro  3D/T  cell  autologous  organoids,  immune  checkpoint  inhibitor-­resistant  patient-­derived  xenografts  and  syngeneic  mouse  models.  Through  synergistic  interactions  with other  projects  and  cores  in  the  P01,  we  will  identify  mechanisms  underlying  tumor  cell  intrinsic  and  stromal-­mediated  adaptive  responses  to  targeted  and  immune  therapy  and  inform  future  combinatorial  targeted/epigenetic  inhibitor  strategies  that  can  be  translated  into  effective  treatments.  This  project  meets  the  NCI  mission  by  conducting  research  into  the  treatment of the deadliest form of skin cancer.