Overcoming primary and secondary resistance in wild-type BRAF melanoma

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary – Project 4    Melanoma is the deadliest form of skin cancer.  While significant progress has been made treating melanoma,  drug  resistant  represents  one  of  the  greatest  challenges  to  achieve  optimal  responses  and  improve  patient  outcomes.  Our  long-­term  goal  is  to  understand  mechanisms  underlying  dysregulated  signaling  and  drug  resistance  in  melanoma  to  form  the  pre-­clinical  basis  for  improved  treatment  options.  In  this  project,  we  are  focusing  on  a  clinical  unmet  need,  the  treatment  of  cutaneous  melanomas  that  are  wild-­type  (WT)  for  BRAF  (both  WT  BRAF/WT  NRAS  and  mutant  NRAS).    MEK-­ERK1/2  signaling  is  activated  in  WT  BRAF  melanoma  but  the  response  to  MEK  inhibitors  is  poor.    Furthermore,  immune  checkpoint  agents  elicit  responses  in  only  30-­40%  of  cases  and  patients  who  are  non-­responsive  have  no  effective  treatment  options.    The  goals  of  this  project  are  to  identify  drug tolerance  mechanisms  in  subsets of  WT BRAF  melanomas  to  provide  the  basis  for  new  strategies  to  improve  targeted  inhibitor  treatments  and  provide  salvage  options  for  melanomas  that  are  non-­responsive  to  immune  checkpoint  agents.    Our  preliminary  data  indicate  that  MEK  inhibition  triggers  a  receptor  tyrosine  kinase-­mediated  adaptive  response  in  WT/WT  melanoma.    Based  on  these  data,  we  hypothesize  that  the  efficacy  of  MEK  inhibitors  will  be  improved  with  agents  targeting  either  adaptive  ErbB3  responses  or  epigenetic  BET/BRD  ‘reader’  proteins,  as  these  epigenetic  readers  regulate  multiple  receptor  kinase tyrosine kinase and oncogenic pathways associated with drug resistance. We aim to identify and target  mechanisms  underlying  enhanced  activation  of  the  growth  factor  receptor,  ErbB3,  in  MEK  inhibitor-­treated  melanoma.    Additionally,  we  will  test  the  efficacy  of  BET  inhibitor-­based  combinations  to  mitigate  stress/therapy tolerance mechanisms and develop optimal combinatorial approaches to offset drug resistance.   We  will  primarily  focus  on  WT/WT  melanoma but,  where  possible,  extend  our  observation  to  mutant  NRAS  melanoma.    To  achieve  these  goals,  we  will  leverage  our  unique  genetically  and  clinically  annotated  models  including  in  vitro  3D/T  cell  autologous  organoids,  immune  checkpoint  inhibitor-­resistant  patient-­derived  xenografts  and  syngeneic  mouse  models.  Through  synergistic  interactions  with other  projects  and  cores  in  the  P01,  we  will  identify  mechanisms  underlying  tumor  cell  intrinsic  and  stromal-­mediated  adaptive  responses  to  targeted  and  immune  therapy  and  inform  future  combinatorial  targeted/epigenetic  inhibitor  strategies  that  can  be  translated  into  effective  treatments.  This  project  meets  the  NCI  mission  by  conducting  research  into  the  treatment of the deadliest form of skin cancer.