Therapeutic antibodies for treating liver fibrosis

用于治疗肝纤维化的治疗性抗体

基本信息

  • 批准号:
    10011650
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-06-01 至 2022-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Cirrhosis of the liver is among the top ten leading causes of death in the US, with more than 35,000 deaths each year. A major underlying cause of cirrhosis is liver injury associated with liver fibrosis; the pathological indication of cirrhosis is the development of scar tissue that replaces normal parenchyma. The scar tissue blocks the flow of blood through the liver, raising blood pressure and disturbing normal function. Current drugs that treat fibrosis are not always effective. Patients are often left with “lifestyle modifications” that are difficult to sustain, and, at best, put patients in a race against disease progression. Small molecule agonists of the cannabinoid receptor CB2 have reduced liver fibrosis in several established animal models. CB2 agonists achieve this by inhibiting hepatic immune cells and hepatic stellate cells. CB2 agonism is a promising mode of action for treating liver fibrosis. However, small molecule CB2 agonists have drawbacks that undercut their effectiveness and safety, including cross-reactivity with CB1, crossing the blood- brain barrier and cross-activating CB1, causing the adverse cognitive effects of cannabinoids and rapid elimination from the body. A highly specific CB2 agonist antibody that is long-lived and restricted to peripheral tissues would be an ideal drug to test the CB2 agonism mode of action. Abalone Bio proposes 3 aims to test the feasibility of using CB2 agonist antibody drugs to treat liver fibrosis. (1) Engineer, produce, characterize CB2 agonist antibodies. VHH-Fc versions of identified hits will be made and characterized using multiple non-liver in vitro cell-based assays. (2) Assess effects of CB2 agonist antibodies on liver cells. In this aim, the antibodies from Aim 1 will be used to characterize anti-fibrotic effects in primary liver cells and stable liver cell lines in vitro. The data will bridge receptor pharmacology in standard cell lines with in vivo data from Aim 3 and can validate and expand biomarkers for fibrosis. (3) Assess anti-fibrotic effects of a CB2 agonist antibody in an in vivo model of liver fibrosis (with leading liver fibrosis expert and Consortium PI, Dr. Scott Friedman). This aim will test the feasibility of using CB2 agonism to treat liver fibrosis in thioacetamide rat models by measuring the effects of the antibody on blood markers, collagen levels, histopathology metrics, and gene expression. Success in the Phase I project will lead to a safe and effective drug for liver fibrosis, increase scientific understanding of liver disease, and define non-invasive biomarkers to monitor disease progression. Phase II (including IND-enabling studies) will involve selecting and optimizing a lead antibody, with a focus on good clinical and manufacturing attributes. This research will enable Abalone Bio to expand the impact of its CB2 antibody agonist drugs to other diseases involving fibrosis and inflammation, e.g., skin and lung diseases such as scleroderma and idiopathic pulmonary fibrosis.
抽象的 肝硬化是美国十大死亡原因之一,有超过 35,000 人死亡 每年。肝硬化的一个主要根本原因是与肝纤维化相关的肝损伤;病态的 肝硬化的迹象是疤痕组织取代正常实质。疤痕组织 阻碍血液通过肝脏的流动,导致血压升高并扰乱正常功能。 目前治疗纤维化的药物并不总是有效。患者常常需要进行“生活方式改变” 很难维持,并且充其量只能让患者与疾病进展进行赛跑。小分子激动剂 在一些已建立的动物模型中,大麻素受体 CB2 可以减少肝纤维化。 CB2 激动剂通过抑制肝免疫细胞和肝星状细胞来实现这一目标。 CB2 激动剂是 治疗肝纤维化的有希望的作用方式。然而,小分子 CB2 激动剂 削弱其有效性和安全性的缺点,包括与 CB1 的交叉反应、跨血液- 脑屏障和交叉激活 CB1,导致大麻素的不良认知作用和快速 从体内消除。一种高度特异性的 CB2 激动剂抗体,寿命长且仅限于 外周组织将是测试 CB2 激动作用模式的理想药物。 Abalone Bio提出3旨在测试使用CB2激动剂抗体药物治疗肝纤维化的可行性。 (1) 设计、生产、表征 CB2 激动剂抗体。将制作已确定命中的 VHH-Fc 版本并 使用多种非肝脏体外细胞测定进行表征。 (2)评估CB2激动剂抗体的效果 对肝细胞。在此目标中,目标 1 中的抗体将用于表征原发性中的抗纤维化作用。 体外肝细胞和稳定肝细胞系。这些数据将连接标准细胞系中的受体药理学 利用 Aim 3 的体内数据,可以验证和扩展纤维化的生物标志物。 (3)评估抗纤维化作用 CB2 激动剂抗体在肝纤维化体内模型中的应用(与领先的肝纤维化专家和联盟合作) PI,斯科特·弗里德曼博士)。该目标将测试使用 CB2 激动剂治疗肝纤维化的可行性 通过测量抗体对血液标记物、胶原蛋白水平、 组织病理学指标和基因表达。 一期项目的成功将带来安全有效的治疗肝纤维化药物,增加科学依据 了解肝脏疾病,并定义非侵入性生物标志物来监测疾病进展。第二阶段 (包括支持 IND 的研究)将涉及选择和优化先导抗体,重点是良好的 临床和制造属性。这项研究将使 Abalone Bio 扩大其 CB2 的影响 抗体激动剂药物治疗涉及纤维化和炎症的其他疾病,例如皮肤和肺部疾病,例如 如硬皮病和特发性肺纤维化。

项目成果

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