Developmental trajectory of anxiety, avoidance, and arousal in girls with the FMR1 full mutation

点击翻译按钮获取中文摘要

Symptoms of anxiety, avoidance and arousal (‘AAA’) can significantly, and negatively, impact on one’s day-­ to-­day functioning and quality of life. This is especially true for girls and women who are more than twice as  likely to be diagnosed with an anxiety disorder when compared to men. The proposed project addresses the  pathogenesis of AAA, three of the negative valance RDoC systems, in the context of a specific genetic risk for  such symptoms in girls with the FMR1 full mutation (i.e. fragile X syndrome, FXS). It is broadly recognized that  AAA symptoms are an important and clinically significant problem for girls and women with FXS. Recent  survey reports indicate that 56% of girls with FXS have received treatment for an anxiety disorder. Females  with FXS, who are underrepresented in research studies, have a more diverse range of symptoms and overall  higher IQ than males with FXS, which allows females to play a particularly important translational role in  understanding the complexities of the AAA phenotype.   Using FXS as a human model system, critical gaps in our knowledge base regarding AAA symptoms will  be addressed. This project will employ an accelerated longitudinal design to track symptom development in 60  girls with FXS from ages 8-­15 years, and linear mixed modeling to estimate change associated with age. The  development of negative valence RDoC systems will be tracked in tandem with key neural systems while  considering genetic, hormonal, and environmental factors that may contribute to the clinical presentation of  AAA symptoms. This multimodal approach will facilitate comprehensive analysis of gene-­brain-­behavior  interactions that underlie AAA symptoms. Our design will allow us to test novel hypotheses regarding the  course of AAA symptoms and examine mediating factors such as HPA axis regulation. Combining traditional  functional and structural metrics of brain connectivity will allow us probe the prefrontal-­limbic circuitry known to  have a key role in AAA symptoms. Utilizing flexible, optical neuroimaging (functional near infrared  spectroscopy, fNIRS), we will examine prefrontal cortical responses to anxiety during naturalistic social  interactions to yield ecologically valid assessments of real time anxiety response in vivo.  The project proposed here builds on substantial research in the past grant period focused on gene-­ environment-­brain-­behavior associations in females with FXS. The combination of new knowledge about FXS  that has become available in the past several years and new methods for interrogating these associations  provides an ideal foundation from which new hypotheses can be tested in the new grant period. Plotting the  trajectory of AAA symptom development and examining key linkages with neurobiology, physiology, hormones,  genes and environment will advance the scientific knowledge base regarding the pathogenesis of AAA in FXS.  These results will advance clinical practice by identifying critical windows when interventions and preventative  strategies will be most effective and help to advance a precision medicine approach within FXS.     1