课题基金 / 基金详情

Impaired Astroglial Glutamate Signaling in Rett Syndrome

Impaired Astroglial Glutamate Signaling in Rett Syndrome
Rett 综合征中星形胶质细胞谷氨酸信号传导受损
批准号:
10116102
负责人:
Wei Li
金额:
$40.84万
依托单位国家:
美国
项目类别:
财政年份:
2020
资助国家:
美国
项目状态:
已结题
起止时间:
2020-09-30 至 2024-08-31

项目摘要

项目成果

Wei Li的其他基金

相似基金

相关文献

中文摘要
翻译
文摘
英文摘要
ABSTRACT  Rett syndrome (RTT) is a leading cause of severe intellectual disability in women. Individuals with RTT develop  typically  until  6-­18  months,  when  autism-­like  behaviors  as  well  as  deficits  in  purposeful  hand  use  and  speech  start to develop. Loss-­of-­function mutations in the X-­linked transcriptional regulator methyl-­CpG-­binding protein   2 (MECP2) occur in >95% of RTT cases. Initially, MeCP2 deficiency in neurons was considered as the exclusive  cause of RTT, but recent studies have revealed that glial cells lacking functional MeCP2 also have a significant  pathological role in RTT etiology. However, specific cellular mechanisms of glial cell dysfunction underlying this  role  or  its  behavioral  consequences  have  not  been  identified.  In  this  study,  we  propose  to  examine  the  contribution of a specific glial subtype, astrocytes, to the dysfunction of the striatum responsible for motor deficits  in  a  Mecp2-­based  mouse  model  for  RTT.  Astrocytes  expressing  the  Slc1a2  gene  encoding  glutamate  transporter-­1 (GLT-­1, also EAAT2) have a pivotal role in regulating extracellular glutamate levels. We propose  to characterize the contribution of GLT-­1 dysfunction to glutamate signaling in conditional knockout (cKO) mice  lacking  Mecp2  only  in  astrocytes  using  a  combination  of  experimental  approaches,  including  whole-­cell  intracellular  recordings  and  optogenetics  in  striatal  slices,  time-­lapse  imaging  of  intracellular  Ca2+  and  extracellular glutamate and dopamine, near-­super resolution confocal microscopy, and quantitative behavioral  assessments  using  machine-­learning  classifiers.  Our  preliminary  results  indicate  lower  expression  levels  of  Slc1a2 in the striatum of constitutive Mecp2 KO mice, consistent with smaller GLT-­1-­mediated intracellular Na+  signals  and  membrane  currents  in  striatal  astrocytes.  Intriguingly,  Mecp2  cKO  mice  show  higher  locomotor  activity  in  the  open  field  test.  We  also  present  preliminary  evidence  of  the  role  of  GLT-­1  in  modulating  extracellular  glutamate  levels,  intracellular  Ca2+  dynamics  in  astrocytes,  and  dopamine  release  from  dopaminergic  terminals.  Based  on  prior  work  and  these  preliminary  results,  we  hypothesize  that  astroglial  glutamate  signaling  in  the  striatum  is  impaired  in  Mecp2  deficient  mice  and  contributes  to  their  motor  deficits.  We  propose  two  Specific  Aims:  (1)  Identify  and  characterize  the  cellular  consequences  of  GLT-­1  dysfunction in cKO mice lacking Mecp2 in astrocytes, and (2) Characterize neuronal network activity and  striatum-­related  behaviors  in  cKO  mice  lacking Mecp2  in  astrocytes.  The  proposed  studies  will  elucidate  the consequences of MeCP2 loss in astrocyte GLT-­1 function on striatum-­dependent behaviors, which will have  broad implications not only for RTT but also for other brain disorders associated with striatal dysfunction.
期刊论文(0)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Developing a novel disease-targeted anti-angiogenic therapy for CNV
  • 批准号:
    10726508
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $44.0万
  • 财政年份:
    2023
  • 负责人:
    Wei Li
  • 依托单位:
Integrative genomic and functional genomic studies to connect variant to function for CAD GWAS loci
IMAT-ITCR Collaboration: Develop deep learning-based methods to identify subtypes of circulating tumor cells from optical microscope images
  • 批准号:
    10675886
  • 项目类别:
  • 资助金额:
    $7.19万
  • 财政年份:
    2022
  • 负责人:
    Wei Li
  • 依托单位:
The Pathophysiological Role of Cerebellar Glia in Rett Syndrome
海外基金