Role of CXCR4 in immunoglobulin light chain recombination

CXCR4在免疫球蛋白轻链重组中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10117864
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.96万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-03-08 至 2026-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY In B lymphopoiesis there are alternating and mutually exclusive state of stochastic immunoglobulin gene recombination and cell proliferation with selection. Following successful rearrangement of the Ig heavy chain gene, Igµ pairs with surrogate light chain (SLC) to form the pre-BCR, expression of which is associated with clonal large pre-B cell expansion. However, at the subsequent developmental stage, small pre-B cells must fully exit cell cycle before initiating Ig light chain (IgL) gene recombination. Failure to do so risks genomic instability and leukemic transformation. Work from our lab and others has demonstrated that the IL-7R drives proliferation while the pre-BCR primarily appears tasked with IgL recombination. However, there is an apparent paradox in that IgL rearrangement occurs in small pre-B cells in which there is concurrent strong repression of SLC. There are two possibilities. The pre-BCR could initiate a complex developmental program in large pre-B cells that is executed in small pre-B cells. Alternatively, there could be other receptors or mechanisms that orchestrate IgL chain recombination. We now demonstrate that CXCR4, which is upregulated in small pre-B cells, directly transmits signals that open Igk to recombination. Indeed, it is CXCR4-mediated ERK activation, and not escape from IL-7, nor expression of the pre-BCR, that mediates late B lymphopoiesis. These and other data suggest a new model of B lymphopoiesis in which sequential signaling through three receptors, the IL-7R, pre-BCR and CXCR4, orchestrate critical cell fate decisions. We propose to test this mode in the following Specific Aims: Aim 1. Identify the signaling pathways specifically downstream of the pre-BCR. Aim 2: Determine how CXCR4 signals integrate with pre-BCR/IL-7Resc to drive Igk recombination. Aim 3. Determine how CXCR4 regulates receptor editing.
项目总结 在B淋巴细胞生成中,随机免疫球蛋白基因存在交替和互斥状态 通过选择进行重组和细胞增殖。继免疫球蛋白重链成功重排后 基因Ig与代理轻链(SLC)配对形成Pre-BCR,其表达与 克隆性大的前B细胞扩增。然而,在随后的发育阶段,小的前B细胞必须充分 在启动免疫球蛋白轻链(IGL)基因重组前退出细胞周期。如果做不到这一点,可能会有基因组不稳定的风险 和白血病的转化。我们实验室和其他实验室的研究表明,IL-7R推动细胞增殖 而前BCR似乎主要负责IGL重组。然而,存在着一个明显的悖论 这种IGL重排发生在小的Pre-B细胞中,其中同时存在SLC的强烈抑制。那里 有两种可能性。前BCR可以在大的前B细胞中启动一个复杂的发育程序,即 在小的Pre-B细胞中执行。或者,也可能有其他受体或机制来协调IGL 链重组。我们现在证明了在小的前B细胞中上调的CXCR4直接 传递打开Igk以进行重组的信号。事实上,它是CXCR4介导的ERK激活,而不是逃逸 来自IL-7,也不是BCR前的表达,介导了晚期B淋巴细胞的生成。这些数据和其他数据表明, B淋巴细胞生成的新模型,其中通过三个受体,IL-7R,Pre-BCR和 CXCR4,协调关键的细胞命运决策。我们建议在以下具体目标下测试这一模式: 目的1.明确Pre-BCR下游的信号通路。 目的2:确定CXCR4信号如何与Pre-BCR/IL-7Resc结合来驱动Igk重组。 目的3.确定CXCR4如何调节受体编辑。

项目成果

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