The STING pathway and cytosolic nucleic acid sensors in bone homeostasis

骨稳态中的 STING 通路和胞质核酸传感器

• 批准号: 10115967
• 负责人: Ellen M Gravallese
• 金额: $ 21.91万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-19 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10115967
• 关键词: STING; pathway; cytosolic; nucleic; acid

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Innate  immune  sensors  detect  nucleic  acid  from  viral  and  bacterial  infections  to  clear  infection,  and  also  recognize  endogenous  (self)  nucleic  acid  from  stressed  or  dying  cells.  Toll-­like  receptors  have  long  been  known  to  detect  nucleic  acid,  while  nucleic  acid  s ensors  within  the  cytosol  have  only  recently  been  discovered.  Importantly,  activation  of  cytosolic  DNA  sensor  pathways  has  been  shown  to  promote  autoimmune  disease.  Endogenous  sources  of  DNA  within  cells  can  activate  these  pathways,  including  oxidized,  “damaged”  DNA  that  accrues  with  aging  and  can  escape  degradation,  as  well  as  DNA  derived  from  replication  of  endogenous  retroelements  within  the  human  genome.  Despite  the  importance  of  the  cytosolic  DNA  sensor  pathways,  little  is  known  about  their  role  in  cell  types  other  than  macrophages  and  dendritic  cells.  We  now  demonstrate  an  important  role  for  these  pathways  in  bone  that  may  provide  insight  into  the  bone loss occurring with aging and in certain autoimmune diseases.  Several  cytosolic  DNA  sensors  signal  through  an  ER-­associated  protein  stimulator  of  interferon  genes  (STING),  the  most  important  of  which  is  cyclic  GMP-­AMP  synthase  (cGAS).  Activation  of  STING  results  in  the  production  of  type  I  interferons  and  other  mediators.  The  cytosolic  DNA  sensor  AIM2  does  not  signal  through  STING,  but  instead  coordinates  the  assembly  of  an  inflammasome  complex,  resulting  in  the  activation  of  IL-­1β  and  IL-­18.  We  demonstrate  that  the  STING  and  AIM2  pathways  differentially  regulate  bone: STING deficient mice  develop  an  osteopenic  phenotype,  implicating  STING  as  a  protective  pathway  for  bone  during  states  of  DNA  challenge  such  as  viral  and  bacterial  infection,  while  AIM2  deficiency  enhances  cortical  and  trabecular  bone  mass.  We  hypothesize  that  the  STING  and  AIM2  pathways    differentially  regulate  OC  differentiation/function  through  distinct  mechanisms.  In  Aim  1  we  will  determine  the  cell-­intrinsic  role  of  the  STING  pathway  in  the  inhibition  of  osteoclast differentiation and  the role of type I interferon and downstream regulatory elements in this  process.  In  Aim  2  we  will  test  the  hypothesis  that  cytosolic  DNA  regulates  bone  homeostasis  through  the  STING  pathway,  and  determine  the  specific  role  of  the  critical  DNA  sensor  cGAS  upstream  of  STING  in  the  regulation  of  osteoclastogenesis.  Aim  3  will  determine  the  role  of  the  AIM2  inflammasome  in  regulating  OC  differentiation/function  and  will  define  interactions  between  the  AIM2  and  STING  pathways.  This  proposal  addresses  the  entirely  novel  hypothesis  that  cytosolic  DNA  sensors  and  their  ligands  regulate  bone  remodeling  and  aims  to  define  the  distinct  pathways  by  which  this  occurs.  Data  generated  should  provide  new  therapeutic  targets  for  the  protection  from  pathologic  bone  remodeling  in  aging  and  autoimmunity.

项目摘要/摘要    先天免疫传感器检测来自病毒和细菌感染的核酸以清除感染，并且  识别来自应激或垂死细胞的内源（自身）核酸。  Toll 样受体具有很长的  已知可以检测核酸，而细胞质内的核酸传感器直到最近才被开发出来  发现了。  重要的是，细胞质 DNA 传感器通路的激活已被证明可以促进  自身免疫性疾病。  细胞内 DNA 的内源来源可以激活这些途径，包括  氧化的、“受损”的 DNA，随着衰老而产生，并且可以避免降解，以及衍生的 DNA  来自人类基因组内内源性逆转录因子的复制。  尽管很重要  细胞质 DNA 传感器途径，人们对其在巨噬细胞以外的细胞类型中的作用知之甚少，  树突状细胞。  我们现在证明了这些通路在骨骼中的重要作用，这可能是  深入了解因衰老和某些自身免疫性疾病而发生的骨质流失。  一些  胞质 DNA 传感器通过干扰素基因 (STING) 的 ER 相关蛋白刺激物发出信号，  其中最重要的是环 GMP-AMP 合酶 (cGAS)。  STING 的激活会导致  I 型干扰素和其他介质的产生。  胞质 DNA 传感器 AIM2 不发出信号  通过 STING，而是协调炎症小体复合物的组装，从而导致  激活 IL-1β 和 IL-18。  我们证明 STING 和 AIM2 途径差异调节  骨骼：STING 缺陷小鼠会出现骨质减少表型，这表明 STING 是一种保护性途径  在 DNA 挑战（例如病毒和细菌感染）状态下以及 AIM2 缺乏时对骨骼有影响  增强皮质骨和小梁骨质量。  我们假设 STING 和 AIM2 途径    通过不同的机制差异调节 OC 分化/功能。  在目标 1 中，我们将  确定 STING 通路在抑制破骨细胞分化中的细胞内在作用，以及  I 型干扰素和下游调控元件在此过程中的作用。  在目标 2 中，我们将测试  假设细胞质 DNA 通过 STING 途径调节骨稳态，以及  确定 STING 上游关键 DNA 传感器 cGAS 在调节中的具体作用  破骨细胞生成。  目标 3 将确定 AIM2 炎性小体在调节 OC 中的作用  分化/功能 和 将定义 AIM2 和 STING 通路之间的相互作用。  这  该提案提出了一个全新的假设，即细胞质 DNA 传感器及其配体调节  骨骼重塑的目的是定义发生这种情况的不同途径。  生成的数据应该  提供新的治疗靶点，以防止衰老过程中的病理性骨重塑  自身免疫。