The STING pathway and cytosolic nucleic acid sensors in bone homeostasis

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Innate  immune  sensors  detect  nucleic  acid  from  viral  and  bacterial  infections  to  clear  infection,  and  also  recognize  endogenous  (self)  nucleic  acid  from  stressed  or  dying  cells.  Toll-­like  receptors  have  long  been  known  to  detect  nucleic  acid,  while  nucleic  acid  s ensors  within  the  cytosol  have  only  recently  been  discovered.  Importantly,  activation  of  cytosolic  DNA  sensor  pathways  has  been  shown  to  promote  autoimmune  disease.  Endogenous  sources  of  DNA  within  cells  can  activate  these  pathways,  including  oxidized,  “damaged”  DNA  that  accrues  with  aging  and  can  escape  degradation,  as  well  as  DNA  derived  from  replication  of  endogenous  retroelements  within  the  human  genome.  Despite  the  importance  of  the  cytosolic  DNA  sensor  pathways,  little  is  known  about  their  role  in  cell  types  other  than  macrophages  and  dendritic  cells.  We  now  demonstrate  an  important  role  for  these  pathways  in  bone  that  may  provide  insight  into  the  bone loss occurring with aging and in certain autoimmune diseases.  Several  cytosolic  DNA  sensors  signal  through  an  ER-­associated  protein  stimulator  of  interferon  genes  (STING),  the  most  important  of  which  is  cyclic  GMP-­AMP  synthase  (cGAS).  Activation  of  STING  results  in  the  production  of  type  I  interferons  and  other  mediators.  The  cytosolic  DNA  sensor  AIM2  does  not  signal  through  STING,  but  instead  coordinates  the  assembly  of  an  inflammasome  complex,  resulting  in  the  activation  of  IL-­1β  and  IL-­18.  We  demonstrate  that  the  STING  and  AIM2  pathways  differentially  regulate  bone: STING deficient mice  develop  an  osteopenic  phenotype,  implicating  STING  as  a  protective  pathway  for  bone  during  states  of  DNA  challenge  such  as  viral  and  bacterial  infection,  while  AIM2  deficiency  enhances  cortical  and  trabecular  bone  mass.  We  hypothesize  that  the  STING  and  AIM2  pathways    differentially  regulate  OC  differentiation/function  through  distinct  mechanisms.  In  Aim  1  we  will  determine  the  cell-­intrinsic  role  of  the  STING  pathway  in  the  inhibition  of  osteoclast differentiation and  the role of type I interferon and downstream regulatory elements in this  process.  In  Aim  2  we  will  test  the  hypothesis  that  cytosolic  DNA  regulates  bone  homeostasis  through  the  STING  pathway,  and  determine  the  specific  role  of  the  critical  DNA  sensor  cGAS  upstream  of  STING  in  the  regulation  of  osteoclastogenesis.  Aim  3  will  determine  the  role  of  the  AIM2  inflammasome  in  regulating  OC  differentiation/function  and  will  define  interactions  between  the  AIM2  and  STING  pathways.  This  proposal  addresses  the  entirely  novel  hypothesis  that  cytosolic  DNA  sensors  and  their  ligands  regulate  bone  remodeling  and  aims  to  define  the  distinct  pathways  by  which  this  occurs.  Data  generated  should  provide  new  therapeutic  targets  for  the  protection  from  pathologic  bone  remodeling  in  aging  and  autoimmunity.