The STING pathway and cytosolic nucleic acid sensors in bone homeostasis

骨稳态中的 STING 通路和胞质核酸传感器

• 批准号: 9383723
• 负责人: Ellen M Gravallese
• 金额: $ 36.85万
• 依托单位: UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-19 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9383723
• 关键词: AIM2 gene; Address; Age-Related Bone Loss; Aging; Apoptotic; Autoimmune Diseases; Autoimmunity; Bacterial DNA; Bacterial Infections; Binding; Biological Assay; Bone Marrow; Bone remodeling; CASP1 gene; Cell Lineage; Cells; ChIP-seq; Complex; Cyclic GMP; Cytosol; DNA; DNA Damage; Data; Degradation Pathway; Dendritic Cells; Exhibits; FOS gene; Gene Expression Profiling; Genes; Genome; Grant; Histology; Homeostasis; Human Genome; IRF3 gene; Immune; Immune response; Immune system; Infection; Inflammasome; Interferon Type I; Interferon-beta; Interferons; Interleukin-1 beta; Interleukin-18; Ligands; Link; Mass Spectrum Analysis; Mediator of activation protein; Mus; Nucleic Acids; Organism; Osteoclasts; Osteopenia; Oxides; Pathologic; Pathway interactions; Pattern recognition receptor; Phenotype; Process; Production; Proteins; Regulation; Regulatory Element; Retroelements; Role; Signal Transduction; Source; Stress; Structure-Activity Relationship; TNFSF11 gene; Testing; Time; Toll-like receptors; Viral; Virus Diseases; acid stress; bone; bone loss; bone mass; bone turnover; cell type; cortical bone; cytokine; ds-DNA; gene induction; in vivo; insight; macrophage; microbial; monocyte; mutant; nano-string; new therapeutic target; novel; osteoclastogenesis; precursor cell; prevent; receptor; sensor; skeletal; substantia spongiosa; tomography

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Innate  immune  sensors  detect  nucleic  acid  from  viral  and  bacterial  infections  to  clear  infection,  and  also  recognize  endogenous  (self)  nucleic  acid  from  stressed  or  dying  cells.  Toll-­like  receptors  have  long  been  known  to  detect  nucleic  acid,  while  nucleic  acid  s ensors  within  the  cytosol  have  only  recently  been  discovered.  Importantly,  activation  of  cytosolic  DNA  sensor  pathways  has  been  shown  to  promote  autoimmune  disease.  Endogenous  sources  of  DNA  within  cells  can  activate  these  pathways,  including  oxidized,  “damaged”  DNA  that  accrues  with  aging  and  can  escape  degradation,  as  well  as  DNA  derived  from  replication  of  endogenous  retroelements  within  the  human  genome.  Despite  the  importance  of  the  cytosolic  DNA  sensor  pathways,  little  is  known  about  their  role  in  cell  types  other  than  macrophages  and  dendritic  cells.  We  now  demonstrate  an  important  role  for  these  pathways  in  bone  that  may  provide  insight  into  the  bone loss occurring with aging and in certain autoimmune diseases.  Several  cytosolic  DNA  sensors  signal  through  an  ER-­associated  protein  stimulator  of  interferon  genes  (STING),  the  most  important  of  which  is  cyclic  GMP-­AMP  synthase  (cGAS).  Activation  of  STING  results  in  the  production  of  type  I  interferons  and  other  mediators.  The  cytosolic  DNA  sensor  AIM2  does  not  signal  through  STING,  but  instead  coordinates  the  assembly  of  an  inflammasome  complex,  resulting  in  the  activation  of  IL-­1β  and  IL-­18.  We  demonstrate  that  the  STING  and  AIM2  pathways  differentially  regulate  bone: STING deficient mice  develop  an  osteopenic  phenotype,  implicating  STING  as  a  protective  pathway  for  bone  during  states  of  DNA  challenge  such  as  viral  and  bacterial  infection,  while  AIM2  deficiency  enhances  cortical  and  trabecular  bone  mass.  We  hypothesize  that  the  STING  and  AIM2  pathways    differentially  regulate  OC  differentiation/function  through  distinct  mechanisms.  In  Aim  1  we  will  determine  the  cell-­intrinsic  role  of  the  STING  pathway  in  the  inhibition  of  osteoclast differentiation and  the role of type I interferon and downstream regulatory elements in this  process.  In  Aim  2  we  will  test  the  hypothesis  that  cytosolic  DNA  regulates  bone  homeostasis  through  the  STING  pathway,  and  determine  the  specific  role  of  the  critical  DNA  sensor  cGAS  upstream  of  STING  in  the  regulation  of  osteoclastogenesis.  Aim  3  will  determine  the  role  of  the  AIM2  inflammasome  in  regulating  OC  differentiation/function  and  will  define  interactions  between  the  AIM2  and  STING  pathways.  This  proposal  addresses  the  entirely  novel  hypothesis  that  cytosolic  DNA  sensors  and  their  ligands  regulate  bone  remodeling  and  aims  to  define  the  distinct  pathways  by  which  this  occurs.  Data  generated  should  provide  new  therapeutic  targets  for  the  protection  from  pathologic  bone  remodeling  in  aging  and  autoimmunity.

项目总结/摘要   先天免疫传感器检测来自病毒和细菌感染的核酸以清除感染， Toll样受体能识别来自应激或死亡细胞的内源性（自身）核酸。 已经知道检测核酸，而细胞质内的核酸传感器只是最近才被发现。 重要的是，细胞溶质DNA传感器通路的激活已被证明可以促进 细胞内DNA的内源性来源可以激活这些途径，包括 氧化的，“受损”的DNA，随着年龄的增长，可以逃脱降解，以及DNA衍生 从复制内源性逆转录因子在人类基因组中。尽管重要的是， 细胞溶质DNA传感器途径，很少有人知道他们的作用，在细胞类型以外的巨噬细胞和 我们现在证明了这些通路在骨中的重要作用， 提供了深入了解骨质流失发生与老化和某些自身免疫性疾病。几个 胞质DNA传感器通过干扰素基因的ER β相关蛋白刺激物（STING）发出信号， 其中最重要的是环GMP-cAMP合酶（cGAS）。 产生I型干扰素和其他介质。胞质DNA传感器AIM 2不发出信号 通过STING，而是协调炎性小体复合物的组装，导致 我们证明STING和AIM 2通路对IL-18和IL-19 β的激活有不同的调节作用。 骨：STING缺陷小鼠出现骨质减少表型，暗示STING是一种保护性途径 在DNA挑战状态下，如病毒和细菌感染，而AIM 2缺陷 我们假设STING和AIM 2通路可以增强骨皮质和骨小梁的质量。 通过不同的机制差异调节OC分化/功能。在目标1中，我们将 确定STING途径在抑制破骨细胞分化中的细胞内固有作用， I型干扰素和下游调节元件在这一过程中的作用。在目标2中，我们将测试 假设胞质DNA通过STING途径调节骨稳态， 确定STING上游的关键DNA传感器cGAS在调节 目的3将确定AIM 2炎性小体在调节OC中的作用 本发明的目的是提供一种新的细胞分化/功能，并将定义AIM 2和STING途径之间的相互作用。 该提案提出了细胞质DNA传感器及其配体调节的全新假设 骨重建，目的是确定这发生的不同途径。生成的数据应 提供了新的治疗靶点，用于防止衰老中的病理性骨重建， 自身免疫